Hypotézy pro MDD a funkce XYS
Převládající hypotézou pro MDD byl nedostatek 5-HT . SSRI byly široce používány a tvořily přibližně 60-80 % celkového podílu antidepresiv na trhu . XYS zvýšil obsah 5-HT v mozkové kůře modelu deprese potkanů vyvolané chronickým omezujícím stresem (CRS) , a zvýšil obsah 5-HT v hipokampu potkanů s poporodní depresí . XYS by mohl být regulátorem monoaminových neurotransmiterů .
Osa hypotalamus-hypofýza-nadledviny (HPA) je řízena sekrecí hormonu uvolňujícího kortikotropin (CRH) z hypotalamu, který aktivuje sekreci adrenokortikotropního hormonu (ACTH) z hypofýzy. Kortikoidy (kortizol u lidí a kortikosteron u hlodavců) jsou stimulovány z kůry nadledvin a interagují se svými receptory, jako jsou glukokortikoidní receptory, pro kontrolu negativní zpětnou vazbou . Hyperaktivita HPA je důsledkem deficitů v negativní zpětnovazební regulaci osy na základě neschopnosti aktivace glukokortikoidních receptorů snížit plazmatické hladiny kortizolu . XYS snížil expresi CRH-1 a zvýšil expresi CRH-2 v hypotalamu modelu depresivních potkanů vyvolaných CRS . XYS snížil expresi mRNA CRH-1 v paraventrikulárních jádrech a zvýšil expresi GR v hipokampu chronického nepředvídatelného modelu deprese vyvolané mírným stresem u potkanů . Homeostáza CRH receptorů by se tedy mohla podílet na zlepšení nerovnováhy v HPA systému.
HPA hyperaktivita byla pozorována u 30-50 % všech akutně depresivních pacientů . Mitochondriální dysfunkce ovlivnily důležité funkce v patogenezi MDD . Ve svalech pacientů s MDD byly pozorovány malé delece mitochondriální DNA . Byly rovněž zaznamenány změny v jaderné DNA kódované mitochondriální mRNA a proteinech v mozečku pacientů s MDD . Pacienti s MDD se závažnými somatickými potížemi vykazovali nízkou míru produkce ATP v bioptovaných svalech . Tyto studie poskytují konkrétní důkazy o klinickém významu souvislosti mezi nízkou zásobou ATP vznikající v důsledku mitochondriální dysfunkce a MDD . Naše skupina uvedla, že XYS zlepšuje chování podobné depresi u potkanů regulací savčího cíle rapamycinu (mTOR), což naznačuje, že XYS může uplatňovat své antidepresivní účinky prostřednictvím regulace energetického metabolismu .
Předpokládalo se, že zánětlivé dráhy se podílejí na patofyziologii MDD prostřednictvím zvýšených koncentrací prozánětlivých cytokinů v krvi a mozkomíšním moku a také proteinů akutní fáze a jejich receptorů . Cytokiny interagují s mitochondriemi a zvyšují produkci reaktivních forem kyslíku (ROS). Zvýšená exprese prozánětlivých mediátorů, neurotoxických faktorů a ROS přispěla k rozvoji MDD . XYS byl široce používán k léčbě zánětlivých onemocnění a komorbidit deprese u hepatitidy . Nedávno jsme zjistili, že XYS významně snižuje sérové hladiny tumor nekrotizujícího faktoru-α a interleukinu-6 u potkanů s depresivním chováním vyvolaným chronickým nepředvídatelným mírným stresem (nepublikované údaje). MDD byla spojena s atrofií neuronů a úbytkem neuronálních buněk, zejména v hipokampu a mozkové kůře . Snížení neurotrofického faktoru odvozeného od mozku (BDNF) bylo silně spojeno se zvýšeným rizikem MDD . Klinická metaanalýza ukázala, že hladiny BDNF byly spojeny se změnami deprese . BDNF byl snížen v hipokampu u modelu deprese vyvolané CRS u potkanů . Zprávy naší skupiny a dalších naznačily, že XYS zvyšuje expresi BDNF v hipokampu . Tyto výsledky naznačují, že XYS zlepšuje MDD zvýšením regulace BDNF ve specifických encefalických oblastech.
Epigenetické změny byly zjištěny ve frontální kůře obětí sebevražd s depresí . Antidepresiva působila některé své účinky tím, že způsobovala epigenetické změny . Pozorované dysfunkce biologických hodin souvisely s MDD . Pacienti s depresí často vykazovali změněné cirkadiánní rytmy, poruchy spánku a kolísání denních nálad . Míra cirkadiánní nesouhry souvisela se závažností depresivních příznaků . Působení XYS na epigenetické modifikace a cirkadiánní rytmy je významné, protože tento léčivý přípravek je účinný při léčbě poruch spánku a nálady.
Integrovaná hypotéza MDD jako jednotný mechanismus XYS
Hypotézy MDD zahrnují depleci 5-HT, nedostatek neurotrofinů, neurozánět, mitochondriální dysfunkci, hyperaktivitu HPA, epigenetické variace a cirkadiánní dysrytmii. Patofyziologie MDD však byla studována jen zřídka a publikované hypotézy se zdaleka nevylučují.
Teorie nedostatečné monoaminergní neurotransmise, kdy antidepresiva zvyšují dostupnost monoaminů a vyvolávají dlouhodobé adaptivní změny v citlivosti monoaminergních receptorů , je pro vysvětlení MDD nedostatečná. Snížené množství tryptofanu v plazmě snižuje syntézu 5-HT a zhoršuje příznaky MDD . N-acetylserotonin, meziprodukt tvorby melatoninu z 5-HT, je specifickým agonistou receptorů BDNF a 5-HT je substrátem pro biosyntézu melatoninu. Nedostatek melatoninu přispívá k primární nespavosti a nespavosti spojené s depresí a také k poruchám cirkadiánních rytmů .
Neurozánět, který je charakterizován zvýšenou produkcí interferonu-γ, interleukinu-6 a tumor nekrotizujícího faktoru-α a indukcí indoleamin 2,3-dioxygenázy (IDO) v krvi a mozku, hraje roli v depresi . Aktivace IDO snižuje množství tryptofanu v plazmě a 5-HT v mozku a zvyšuje hladiny katabolitů tryptofanu (TRYCAT), jako jsou kyseliny chinolinová a pikolinová. Zánět zvyšuje sekreci CRH a ACTH. Zvýšené hladiny kortizolu aktivují jaterní tryptofan 2,3-dioxygenázu, která dále snižuje plazmatický tryptofan a zvyšuje produkci TRYCAT. TRYCAT vytvářejí ROS, způsobují mitochondriální dysfunkce a narušují energetický metabolismus. Silně také aktivují NMDA receptory a vyvolávají prozánětlivé reakce a apoptózu neuronů. Tato zjištění naznačují posun od vyčerpání tryptofanu a 5-HT ke škodlivým účinkům TRYCAT. IDO spojuje neurozánět a neurotoxicitu TRYCAT, které společně podporují rozvoj depresivních příznaků .
Psychosociální stresy vyplývající z životních událostí mohou potenciálně vyvolávat kontinuální zvyšování stresových hormonů, které narušují mechanismy negativní zpětné vazby a vedou ke kontinuální hyperaktivitě osy HPA. Prozánětlivé cytokiny jsou rovněž potenciálními aktivátory osy HPA, čímž zvyšují sekreci glukokortikoidů, které jsou markery glukokortikoidní rezistence. Glukokortikoidy zvyšují alternativní cestu pro tryptofan katalyzovaný IDO a snižují množství 5-HT dostupného v synapsích zvýšením exprese genu pro serotoninový transportér. Dlouhodobé zvýšení glukokortikoidů desenzitizuje jejich receptory na imunitních buňkách, jako jsou makrofágy. U pacientů s MDD došlo k aktivaci makrofágů na periferii a v mozku a uvolnění prozánětlivých cytokinů . Psychosociální stresy snižují hladinu BDNF a dalších neurotrofních/růstových faktorů a zároveň zvyšují koncentraci glukokortikoidů. Mezi prozánětlivými imunitními funkcemi, mozkem a neuronálními strukturami, mozkovými serotonergními systémy a osou HPA existuje více interakčních cest. Osa HPA je klíčovou integrační složkou, která spojuje primární biologické a psychosociální teorie .
Dysfunkce hipokampu, mozečku, inzuly, frontální kůry a temporální kůry by nakonec mohla přispět k patogenezi MDD. Integrovaný model předpokládá univerzální koprocesor, jehož účinky závisí na konkrétních mozkových centrech, k nimž jsou jednotlivé moduly připojeny . Rozdílné moduly a různé představy o MDD zdůrazňují vnitřní vztahy mezi jednotlivými hypotézami (obr. 2).
Zjednodušený integrační model patofyziologie MDD a potenciální cíle pro XYS. a-g Odkazují na sedm hlavních hypotéz MDD. a Deplece 5-HT, b nedostatek neurotrofinů, c cirkadiánní dysrytmie, d neurozánět, e dysfunkce mitochondrií, f hyperaktivita HPA, g epigenetické změny, 5-HT 5-hydroxytryptamin, BDNF neurotrofický faktor odvozený od mozku, IFN-γ interferon γ, TNF-α tumor nekrotizující faktor α, IL-6 interleukin 6, IDO indoleamin 2,3-dioxygenáza, TDO tryptofan 2,3-dioxygenáza, TRYCATs tryptofanové katabolity, NMDA N-methyl-d-asparagová kyselina, GR glukokortikoidní receptor, ACTH adrenokortikotropní hormon, CRH kortikotropin uvolňující hormon.