KLINICKÁ INTERVENCE S CHROMEM
Nejnovější doporučení Americké diabetologické asociace uvádí, že „v současné době nebyl jednoznačně prokázán přínos suplementace chromem u osob s diabetem“ (49).
Přehled literatury
Přehled literatury odhalil řadu rozporuplných studií hodnotících suplementaci chromem a parametry hodnotící metabolismus sacharidů (21,30-32,50-60) (tabulka 1). Byly zaznamenány značné rozdíly v účinnosti, které v podstatě mátly poskytovatele zdravotní péče ohledně rutinního používání chromu u diabetických stavů. Tyto dřívější studie (12) je obtížné interpretovat, protože mnohé z nich byly otevřené, a tudíž vytvářely značné zkreslení. Další obavy vzbuzuje nedostatek zlatých standardních technik pro hodnocení metabolismu glukózy, použití různých dávek a přípravků a heterogenní populace studií. Konkrétně lze omezení dřívějších studií klasifikovat takto:
Design studie
Při hodnocení účinku chromu je nesmírně důležité použití kontrolní skupiny vzhledem k možnosti, že pacienti, kteří se rozhodli užívat chrom, se mohou lišit od neuživatelů. Pouze randomizovaná intervence tedy může s konečnou platností stanovit celkový účinek chromu na působení inzulínu, protože právě tento design kontroluje zkreslení, ať už známá nebo neznámá, která mohou zmást souvislost a hodnocení suplementace chromem a metabolismu sacharidů. Bohužel mnoho z uváděných studií hodnotících suplementaci chromem byly otevřené studie (tabulka 1).
Výběr subjektů.
Klinické charakteristiky subjektů studie se velmi lišily, protože několik studií při hodnocení účinku chromu sdružovalo subjekty s diabetem 1. a 2. typu (tabulka 1). Dokonce i ve studiích, v nichž byly uváděny pouze subjekty s diabetem 2. typu, byly totiž subjekty hodnoceny při různé léčbě (např. dieta, sulfonylureové přípravky, metformin, inzulin) a při různých úrovních kontroly glykémie (32,50,55,58,60). Je dobře známo, že hyperglykémie sekundárně způsobená glukózovou toxicitou může přispívat k útlumu účinku inzulinu (61) a vliv léků na změnu účinku inzulinu je dobře prozkoumán (62,63).
Dávkování, složení, doba trvání studie.
Doba trvání hodnocené suplementace (od 1 dne do 8 měsíců) a použitá dávka (od 100 do 3 000 μg denně) se v dřívějších studiích velmi lišily. Studie, které konkrétně hodnotily ≤ 200 μg chloridu chromitého, nevyvolaly klinickou odpověď u osob s diabetem 2. typu (tabulka 1). Uusitupa et al. (52) prokázali pozitivní účinek při 200 μg CrCl soli, nicméně ostatní proměnné v této studii se nezdály být doplňkovým chromem změněny. Důslednější klinická odpověď byla pozorována při denní suplementaci chromu >200 μg/den po dobu ≥2 měsíců (tabulka 1). Kromě toho se zdá, že jiné formy chromu, zejména CrP, jsou ve studiích na lidech i na zvířatech biologicky dostupnější a klinicky účinnější než chlorid chromitý. Důkaz o účinku dávky CrP poskytla studie na čínských diabeticích 2. typu (45). Byla pozorována krátkodobá (2 měsíce) a dlouhodobá (4 měsíce) účinnost, což se projevilo snížením hodnot glukosy a inzulinu nalačno a za 2 hodiny a dlouhodobým snížením koncentrací HbA1c při použití různých dávek CrP (200 nebo 1 000 μg). Účinnost dávky 1 000 μg v čínské studii byla zopakována ve studii u osob s metabolickým syndromem (64). Ve studii (57) na 30 ženách s gestačním diabetem, které dostávaly placebo nebo 4 nebo 8 μg – kg-1 – den-1 CrP, měly po 8 týdnech obě skupiny užívající chrom významně nižší hladiny glukózy a inzulinu. A konečně v jiné studii (58) bylo pozorováno, že u osob léčených kortikosteroidy dochází ke zrychleným ztrátám chromu a že steroidy vyvolaný diabetes byl zvrácen suplementací CrP v dávce 600 μg/den.
Zhodnocení stavu chromu.
Mnoho dříve uváděných studií se nezabývalo úlohou hladiny chromu v krvi na počátku nebo zaznamenanými případnými změnami při suplementaci. Kromě toho nebyly hodnoceny objektivní markery pro měření dodržování režimu.
Techniky pro hodnocení odpovědi.
Hlavním omezením dřívějších studií však může být nedostatek sofistikovaných metabolických technik používaných k hodnocení metabolismu sacharidů. Mnoho studií hodnotilo odpověď pouze podle hladin v krvi nalačno nebo používalo glukózové toleranční testy nebo testy se smíšeným jídlem (tabulka 1). Ačkoli se tyto testy často používají v klinických studiích, neposkytují citlivost potřebnou k přesnému posouzení účinku inzulinu. Při vyhledávání literatury jsme nenašli žádnou studii, která by hodnotila vliv suplementace chromem na citlivost na inzulin pomocí zlatého standardu pro hodnocení účinku inzulinu, tj. hyperinzulinemicko-euglykemického clampu. Jedna studie (65) použila euglykemický clamp, ale pouze k posouzení vztahu chromu a inzulinu v krvi a nesuplementovala subjekty. Jiná studie (21) hodnotila subjekty pomocí hyperglykemického clampu a prokázala, že po suplementaci chromem bylo pozorováno významné zvýšení utilizace glukózy, které bylo spojeno se zvýšením citlivosti β-buněk na glukózu. Z dalších tří studií, které hodnotily sofistikovanější techniku hodnocení účinku inzulinu, jedna neprokázala zlepšení citlivosti na inzulin (56) pomocí techniky minimálního modelu, na rozdíl od Cefalu et al (64). Samostatná studie (59) prokázala příznivé účinky u diabetiků 2. typu pomocí inzulínového tolerančního testu a metody hodnocení modelu homeostázy.
U jedinců s diabetem
Diabetes 1. a 2. typu.
U čínských pacientů s diabetem 2. typu, kteří dostávali CrP, došlo k významnému zlepšení HbA1c, plazmatické glukózy nalačno (FPG), 2-hodinové glukózy (tj, hladiny glukózy 2 h po výzvě) a hladiny inzulínu nalačno a 2h (45). Jiní badatelé studovali účinky pivovarských kvasnic (23,3 μg chromu/den) a chloridu chromitého (200 μg chromu/den) na glukózovou toleranci, sérové lipidy a dávkování antidiabetik v 16týdenní, randomizované, dvojitě zaslepené, zkřížené studii, které se zúčastnilo 78 pacientů s diabetem 2. typu (23,66). Obě formy suplementace chromem vedly k významnému snížení průměrné FPG, 2hodinové glykemie a fruktosaminu. Léčba chromem také mírně snížila potřebné dávky antidiabetik a tento pokles dosáhl statistické významnosti pro glibenklamid. Jiná skupina hodnotila účinky jiangtangkangu (8 g t.j.), chryzantémového přípravku s vysokým obsahem chromu, na metabolismus glukózy a inzulinu u 188 pacientů s diabetem 2. typu (67). Po dvou měsících léčby jiangtangkangem došlo ke snížení glykémie nalačno a postprandiální glykémie a HbA1c bez odpovídající změny plazmatického inzulinu. Šestnáctiměsíční, dvojitě zaslepená, randomizovaná, zkřížená studie (32) chloridu chromitého, pivovarských kvasnic, které obsahovaly chrom jako GTF, extraktu z pivovarských kvasnic bez GTF a placeba u 43 pacientů s diabetem rovněž prokázala pozitivní účinky chromu na metabolismus glukózy a inzulinu. FPG a odpověď glukózy na standardní jídlo nebo tolbutamid nebyly významně změněny žádnou z léčebných kúr, ale u pacientů rezistentních na ketózu došlo k významnému zvýšení postprandiálního inzulinu po léčbě pivovarskými kvasnicemi, které obsahovaly GTF. Výsledky další studie ukázaly, že suplementace chromem má významný pozitivní vliv na metabolismus glukózy a inzulinu u pacientů s diabetem. Jedna studie (68) uvádí, že desetidenní léčba CrP (200 μg/den) významně zvýšila citlivost na inzulin u pacientů s diabetem 1. nebo 2. typu a také umožnila snížit dávky inzulinu a/nebo perorálních antidiabetik u těchto pacientů.
Velká dlouhodobá studie ukázala, že 10 měsíců léčby CrP (500 μg/den) u 833 pacientů s diabetem 2. typu významně zlepšilo FPG i postprandiální plazmatickou glukózu oproti výchozí hodnotě (obr. 3) a snížilo výskyt příznaků diabetu, včetně únavy, žízně a častého močení (60).
Ne všechny studie prokázaly významné pozitivní účinky suplementace chromem u pacientů s diabetem. Jedna skupina (69) nezaznamenala žádný významný účinek suplementace chromem (7-16 měsíců 250 μg/den) oproti placebu na hladinu glukózy v séru u 76 pacientů ve věku 42-83 let (z nichž 25 mělo diabetes 2. typu) s aterosklerotickým onemocněním. Tyto výsledky jsou v souladu s výsledky jiné studie malého rozsahu (70), která nenaznačila žádný významný účinek suplementace chromem (200 μg/den po dobu 2 měsíců) oproti placebu na glykémii ani HbA1c u 30 pacientů s diabetem 2. typu. Podobně jiná studie uvádí, že 6 týdnů suplementace 200 μg/den chromu u 10 pacientů s diabetem 2. typu se významně nelišilo od placeba ve zlepšení glukózové tolerance nebo sérového inzulinu nalačno či 2h. Avšak 1hodinový inzulín v séru byl při suplementaci chromem významně nižší než při užívání placeba (52).
Nedostatek významných účinků suplementace chromem v těchto třech studiích může souviset s relativně nízkými dávkami chromu a specifickými preparáty použitými k léčbě, jak bylo uvedeno výše. Abraham et al (69) léčili pacienty 250 μg/den CrCl3, Lee a Reasner (70) podávali 200 μg/den CrP a Uusitupa et al (52) ve své studii léčili pacienty 200 μg/den CrCl3. Dvě ze tří studií, které nedoložily významné pozitivní účinky chromu na metabolismus inzulinu nebo glukózy, tedy používaly špatně vstřebatelný anorganický preparát a třetí podávala velmi nízkou dávku CrP. Tyto skutečnosti zdůrazňují, že při hodnocení výsledků studií, které hodnotily jeho metabolické účinky u jedinců s diabetem nebo bez něj, je třeba pečlivě zvážit složení a dávku chromu.
Gestační diabetes.
Suplementace chromem se rovněž ukázala jako účinná při zlepšování metabolismu glukózy a inzulínu u žen s gestačním diabetem. Placebem kontrolovaná studie (57) na 30 ženách s tímto onemocněním léčených 4 nebo 8 μg/kg CrP nebo placebem ukázala, že 8 týdnů suplementace chromem významně snížilo hladiny glukózy, inzulinu a C-peptidu nalačno ve srovnání s placebem.
Diabetes vyvolaný kortikosteroidy.
Ravina et al. (58) prokázali, že podávání chromu může také zvrátit diabetes vyvolaný kortikosteroidy. Třem pacientům s diabetem vyvolaným steroidy podávali 600 μg/den CrP a uvedli, že hodnoty glukózy v krvi nalačno klesly z 250 na 150 mg/dl. U těchto pacientů se také o 50 % snížila potřeba antidiabetik.
Shrnutí.
Výsledky výše uvedených studií podporují názor, že suplementace chromem, zejména ve formě CrP, u pacientů s diabetem 1., 2. typu, gestačním nebo steroidy indukovaným diabetem může zlepšit metabolismus glukózy i inzulínu. Důvod, proč byla suplementace chromem v některých studiích neúčinná, není jasný, ale stojí za zmínku, že všechny tyto studie používaly relativně nízké dávky chromu (≤250 μg/den), používaly různé formy chromu nebo měly studijní populace složené z diabetických i nediabetických pacientů.
Jedinci s metabolickým syndromem
Mnoho pacientů s diabetem má další metabolické abnormality, které dohromady tvoří tzv. metabolický syndrom. National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III definoval metabolický syndrom jako přítomnost tří nebo více z následujících stavů: obvod pasu >102 cm u mužů a >88 cm u žen, sérová hladina triglyceridů ≥150 mg/dl; HDL cholesterol <40 mg/dl u mužů a <50 mg/dl u žen, krevní tlak ≥130/85 mmHg nebo sérová glukóza ≥110 mg/dl (71). Inzulinová rezistence je základním rysem metabolického syndromu a je spojena se zvýšeným rizikem kardiovaskulárních onemocnění (KVO), a to i v případě, že není přítomna glukózová intolerance (72). Několik studií hodnotilo účinky suplementace chromem u pacientů se složkami metabolického syndromu.
Cefalu et al. (64) hodnotili účinky 8měsíční léčby CrP (1 000 μg/den) nebo placebem na glukózovou toleranci, citlivost na inzulín a tělesný tuk u 29 osob s >125 % ideální tělesné hmotnosti a rodinnou anamnézou diabetu. Výsledky studie ukázaly, že suplementace CrP významně zlepšila citlivost na inzulin ve srovnání s placebem (obr. 4), ale neměla žádný významný vliv na účinnost glukózy, tělesnou hmotnost, břišní tuk nebo BMI. Tito badatelé naznačili, že pozitivní účinek CrP na citlivost na inzulin bez odpovídající změny tělesné hmotnosti nebo BMI může naznačovat přímý účinek chromu na působení inzulinu ve svalech. Naproti tomu jiná studie (30) nezaznamenala žádné významné změny v metabolismu glukózy nebo inzulinu oproti placebu po 6 měsících léčby kvasnicemi bohatými na Cr3+ (160 μg/den) u skupiny 26 starších osob s poruchou glukózové tolerance a mírnou obezitou (BMI ∼30 kg/m2 na počátku léčby).
Jedinci bez diabetu
Dostupné údaje naznačují, že suplementace chromem má přinejlepším omezené účinky na metabolismus glukózy a inzulínu u jedinců bez diabetu. Malá studie (56), která zahrnovala 19 starších osob bez obezity léčených 1 000 μg/den CrP nebo placebem po dobu 8 týdnů, nenaznačila žádný významný účinek aktivní léčby na citlivost na inzulin. Jiný tým (73) uvedl, že podávání 400 μg/den chromu po dobu 12 týdnů u 44 mírně obézních žen středního věku, které se zároveň účastnily programu posilování a chůze, nemělo oproti placebu žádný významný vliv na FPG, sérový inzulin, plazmatický glukagon nebo sérový C-peptid. Suplementace chromem (220 μg/den chromu ve formě nikotinátu chromu) neměla u 26 mladých dobrovolníků rovněž žádný významný účinek na glykémii nalačno nebo imunoreaktivní inzulin ve srovnání s placebem. Podávání chromu však významně snížilo hladiny imunoreaktivního inzulinu u osob s výchozími koncentracemi >35 pmol/l (31). Naproti tomu výsledky jiné studie (74), v níž bylo 24 starších osob (8 s diabetem) léčeno po dobu 8 týdnů buď pivovarskými kvasnicemi bohatými na Cr3+ v dávce 9 g/den, nebo kvasnicemi torula chudými na Cr3+ , ukázaly, že doplněk bohatý na Cr3+ významně zlepšil glukózovou toleranci a snížil produkci inzulinu.
Vliv chromu na tělesnou hmotnost a složení
Prevalence obezity v USA. je vysoká a více než polovina dospělých má v současnosti nadváhu nebo je obézní. Obezita významně zvyšuje riziko vzniku diabetu 2. typu, hypertenze a KVO (75). Několik studií hodnotilo vliv suplementace chromem na tělesnou hmotnost a složení těla u osob s diabetem a bez diabetu.
Suplementace chromem má u pacientů s diabetem různý vliv na tělesnou hmotnost a složení těla (26-30,45,56,73,76,77). Jedna studie u pacientů s diabetem nenaznačila žádné významné účinky na tělesnou hmotnost ani na BMI (45), zatímco jiná studie u starších osob s poruchou glukózové tolerance prokázala významné snížení BMI (30). Z osmi dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studií u jedinců bez diabetu vykázala suplementace chromem snížení tělesné hmotnosti a tuku ve třech větších studiích (26-29,56,73,76,77).
Tyto výsledky obecně podporují názor, že suplementace chromem má přinejlepším mírné účinky na tělesnou hmotnost nebo složení těla u jedinců s diabetem a možná důslednější pozitivní účinky u zdravých dobrovolníků. Je však třeba poznamenat, že většina studií zabývajících se touto otázkou zahrnovala pouze malý počet subjektů a měla relativně krátkou dobu trvání.
Vliv suplementace chromem na profil sérových lipidů
Mnoho studií, které hodnotily účinky suplementace chromem na metabolismus glukózy a inzulínu, hodnotilo také účinky této léčby na sérové lipidy. Výsledky získané ve studiích u pacientů s diabetem nebo glukózovou intolerancí i u zdravých osob ukázaly různý vliv suplementace chromem na jednu nebo více složek profilu sérových lipidů (22,25,30-32,45,52,56,64,66-70,73,74,78-81) (tabulka 2).
Vztah mezi tkáňovými hladinami chromu a stavem onemocnění
Riziko ischemické choroby srdeční.
Dvě epidemiologické studie hodnotily vztah mezi hladinami Cr3 v nehtech na nohou (což je ukazatel, který může nejlépe odrážet dlouhodobý příjem stopových prvků) a rizikem ischemické choroby srdeční u mužů. Health Professionals‘ Follow-up Study (HPFS) je prospektivní studie zahrnující 33 737 mužů – zdravotníků v USA, kteří netrpěli chronickým onemocněním a v roce 1987 poskytli vzorky nehtů na nohou. Během 7 let sledování bylo zaznamenáno 367 potvrzených infarktů myokardu (IM). Ke každému případu byly přiřazeny dvě kontrolní osoby. Výsledky studie ukázaly, že riziko infarktu myokardu bylo významně sníženo u mužů v nejvyšším kvintilu pro Cr3+ nehtů na nohou. Tento vztah byl však významný pouze u subjektů s BMI ≥25 kg/m2 (37).
V druhé studii provedené v rámci HPFS (38) byla průměrná hodnota chromu v nehtech na nohou (mikrogram na gram) 0,71 u zdravých kontrolních subjektů (n = 361), 0,61 u diabetiků (n = 688) a 0,52 u diabetických mužů s prevalentním KVO (n = 198, P = 0,003 pro trend). V průřezové analýze byl po úpravě potenciálních matoucích faktorů poměr šancí (OR) mezi krajními kvartily 0,74 (95% CI 0,49-1,11; P = 0,18 pro trend) při srovnání diabetiků a zdravých kontrolních osob. Podobné srovnání mezi diabetickými muži s prevalentním KVO a zdravými kontrolními osobami přineslo OR 0,45 (95% CI 0,24-0,84; P = 0,003 pro trend). Vnořená analýza případů a kontrol srovnávající diabetické muže s výskytem KVO se zdravými jedinci přinesla podobné výsledky. Tato zjištění naznačují, že dostatečné množství chromu může být důležité jak pro prevenci diabetu, tak pro prevenci KVO.
Výsledky HPFS jsou v souladu s výsledky studie European Community Multicenter Study on Antioxidants, Myocardial Infarction, and Breast Cancer (EURAMIC), což je incidentní populační studie případů a kontrol provedená v osmi evropských zemích a Izraeli s cílem zjistit, zda jsou nízké koncentrace chromu v nehtech nohou významně spojeny se zvýšeným rizikem vzniku infarktu. Studie zahrnovala 684 případů (muži s první diagnózou infarktu myokardu do 24 h od přijetí do nemocnice) a 724 kontrolních subjektů (muži s podobnými demografickými charakteristikami, ale bez infarktu myokardu). Průměrná hodnota chromu v nehtech na nohou byla 1,10 mg/kg u subjektů s případem oproti 1,30 mg/kg u kontrolních subjektů. Další analýza ukázala, že upravené OR pro MI pro kvantily 1-5 chromu byly 1,00, 0,82, 0,68, 0,60 a 0,59 (82). Výsledky studie EURAMIC tedy naznačují, že koncentrace chromu v nehtech na nohou má jednoznačně inverzní vztah k riziku MI u mužů. Tento vztah zůstal významný i po úpravě na věk, BMI, HDL cholesterol, diabetes, hypertenzi v anamnéze a kouření.
.