Úsporné geny pro obezitu, atraktivní, ale chybná myšlenka a alternativní pohled: hypotéza „drifty genu“

Než nastíním, proč je myšlenka úsporných genů chybná, objasním, co je to úsporný gen a jak se předpokládá, že byly kdysi výhodné. Úsporný gen vede k fenotypu, který je „…mimořádně efektivní v příjmu a/nebo využití potravy“.1 Předpokládá se, že naše historické prostředí bylo přerušováno obdobími hladu. Prentice9 například uvedl, že „hladomor byl stále přítomným selekčním tlakem na lidské populace“, a Chakravarthy a Booth12 uvedli, že „pro naše … předky nebylo neobvyklé procházet obdobími hojnosti (v době hojnosti potravin) střídanými obdobími hladomoru …“ Prentice16 podrobně popsal mnoho případů historických hladomorů jako přímý podpůrný důkaz. Vzhledem k tomuto scénáři střídání hodování a hladomoru Prentice17 předpokládal, že „…adaptace, které umožňují organismu rychle ukládat tuk v dobách nadbytku potravy, by měly výhodu pro přežití v recipročních obdobích… hladomoru“. V návaznosti na Neela1 se předpokládá, že tyto geny působí prostřednictvím selekce na příjem potravy. Vliv na výdej potravy se nevylučuje, ale považuje se za méně pravděpodobný.16 Předpokládá se, že úsporné geny jsou v historickém prostředí hladu a hojnosti selektovány pozitivně, protože v období hladu se po nich tloustne. Tento tuk poskytuje jedincům energii potřebnou k přežití během následných hladomorů. Jak uvádí Neel1 „následně by během hladomorů měli jedinci s „šetrným“ genotypem výhodu v přežití, protože by se spoléhali na větší množství dříve uložené energie k udržení homoeostázy, zatímco jedinci bez „šetrných“ genotypů by byli v nevýhodě a s menší pravděpodobností by přežili“. Důraz byl tedy zpočátku kladen na zvýšené přežití, ale druhá výhoda, zaznamenaná později, spočívala v tom, že šetrné geny mohly také udržet plodnost během hladomoru. Jak uvádí Prentice16 , „… tato selekce by byla zprostředkována potlačením plodnosti i skutečné úmrtnosti“ (viz také Wells18). Předpokládá se, že v prostředí, pro které jsou charakteristické hody a hladomory, jsou úsporné geny pozitivně selektovány díky výhodám přežití a plodnosti, které poskytuje tuk ukládaný mezi hladomory. V moderní společnosti, kde je neustálý dostatek potravy, tyto geny připravují své nositele na hladomory, které se nikdy nekonají, a důsledkem je rozšířená obezita.

Proč je tento argument chybný

Haldane25 jako jeden z prvních vypracoval kvantitativní zpracování očekávání šíření výhodné dominantní mutantní alely (A) ve srovnání s alternativní alelou (a). Při selekční výhodě (k) pouhých 0,001, tj. zvýšené výhodě přežití nebo plodnosti pouhých 0,1 % pro nositele alely A oproti homozygotovi „aa“, byl počet generací potřebných k rozšíření alely A z 1 % lokusů populace na 99 % vypočten jako 16 500 generací. Moderní lidé se vyvinuli z hominidních předků v Africe přibližně před 2 miliony let. Při generační době přibližně 20-30 let to odpovídá přibližně 100 000-70 000 generací. Pokud by tedy výhodné mutace (A) v potenciálních úsporných genech vznikaly náhodně po celé toto období a tyto geny by poskytovaly selekční výhodu větší než 0,1 %, pak by většina těchto genů (přibližně 80 %) byla fixována na >99 % prevalenci. Zbývajících 20 % mutací by vzniklo během posledních 16 500 generací a ještě by se nezvýšilo na >99% prevalenci. Pokud je myšlenka úsporných genů správná, měli bychom všichni zdědit výhodné mutace v úsporných genech, a pokud tyto mutace způsobují obezitu, jak předpokládá hypotéza, měli bychom být všichni obézní. Přesto i ve Spojených státech je obézních pouze 20-30 % jedinců.26, 27 Ve skutečnosti 30 % Američanů ani netrpí nadváhou a je odolných vůči přibývání na váze.28

Jedním z možných řešení tohoto problému s hypotézou spořivých genů by mohlo být to, že hladomor byl faktorem pohánějícím evoluci spořivých genů po mnohem kratší dobu. V této otázce se názory zastánců myšlenky spořivých genů liší. Chakravarthy a Booth12 jsou příkladem postoje, že veškerá selekce na úsporné geny proběhla před neolitem. To se shoduje s tvrzením Prentice16 , že „hladomor byl stále přítomným selekčním rysem lidských populací“. Na druhé straně Prentice17 tvrdí, že hladomor je selekční silou teprve od doby, kdy jsme před 12 000 lety vyvinuli zemědělství. Jak je podrobně uvedeno výše, kdyby pozitivní selekce působila na úsporné geny po 70 000-100 000 generací, byli bychom všichni tlustí. A co alternativní myšlenka, že hladomor působí na úsporné geny pouze posledních 12 000 let (400-600 generací)? Je zřejmé, že jakýkoli gen, který by poskytoval selekční výhodu (k) pouze 0,001, by neměl šanci se za toto období rozšířit: v takovém případě bychom byli všichni hubení.

Alternativním způsobem, jak se na tento problém podívat, je otočit otázku a zeptat se, jaká selekční hodnota by byla nutná, aby se alela rozšířila na 30 % populace za 600 generací? (tj. aby se u 30 % jedinců objevila obezita). Modelování šíření dominantních alel naznačuje, že k by muselo být přibližně 0,03, aby došlo k posunu alely z 1 na 30 % během 600 generací. To znamená rozdíl v přežití nebo plodnosti 3 % mezi homozygotními nebo heterozygotními nositeli alely A a homozygotními nositeli aa v každé generaci. Ve zbytku tohoto článku uvedu argumenty, že rozdíl v přežití nebo plodnosti v jedné generaci mezi obézními a neobézními jedinci v důsledku vystavení hladomoru nestačí k vytvoření pozorovaného genetického pozadí současné epidemie.

Období nedostatku potravy jsou relativně častá a historicky se vyskytovala přibližně jednou za deset let.29, 30 Tato období bez úmrtnosti však nejsou pro genetický výběr důležitá. Hladomory s významnou úmrtností byly relativně vzácné. Demografické průzkumy naznačují, že k hladomorům dochází přibližně jednou za 150 let (Dupaquier31 a Ho32), tedy zhruba jednou za 5-7 generací. Pokud by hladomory představovaly selekční sílu, musel by každý hladomor zahrnovat rozdíl v úmrtnosti mezi nositeli alely A a a přibližně 5-7krát vyšší, než je kritická hodnota k na generaci 0,03. Rozdíl v úmrtnosti mezi obézními (nositeli AA nebo Aa) a štíhlými (nositeli aa) během hladomoru by musel být mezi 15 a 21 %.

Často se uvádí, že úmrtnost během hladomoru se pohybuje mezi 20 a 60 %. Odhady dopadu hladomoru na úmrtnost jsou však běžně nadsazené, často v důsledku záměny vlivu úmrtnosti s emigrací. Novější hladomory, u nichž se lépe vedou záznamy, naznačují, že normálně úmrtnost během i dlouhotrvajících víceletých hladomorů zřídkakdy přesahuje 10 % populace (viz odkazy Speakman22, 23). Například obrázek 1a ukazuje úmrtnost během čínského hladomoru „velkého skoku vpřed“ v letech 1958-1960 v šesti okresech kolem města WuHu v Anhui.33 Tyto údaje jsou obzvláště užitečné, protože omezení pohybu během tohoto hladomoru znamená, že úmrtnost není zaměňována s emigrací. Celková úmrtnost ve dvou hlavních letech hladomoru (1959 a 1960) činila 12,1 %, ale úmrtnost před hladomorem a po něm byla v průměru 1,2 % ročně, takže celkem 9,7 % lze přímo přičíst hladomoru. Záznamy jsou k dispozici pro mnoho hladomorů a objevuje se podobný vzorec. Úroveň zaznamenané úmrtnosti (na úrovni 5-12 %) nedosahuje 15-21% nárůstu úmrtnosti, který je nutný k selekci šetrných genů.

Ačkoli se zdá, že úmrtnost během hladomoru není dostatečně vysoká na to, aby se vyselektovaly šetrné geny, rozdíl mezi pozorovanou úmrtností během hladomorů ve výši 5-12 % a požadovanou úmrtností mezi nositeli a nenositeli šetrného genotypu ve výši 15-21 % není tak velký a možná je v rozmezí chyby obou těchto údajů. Pokud však přijmeme velkorysý předpoklad, že se tyto údaje skutečně shodují, musela by naprosto veškerá úmrtnost během hladomorů připadnout na nositele nešetrné alely „aa“. Všechny obézní osoby nesoucí spořivé genotypy Aa nebo AA by musely být jakékoli úmrtnosti zcela ušetřeny. Hypotéza úsporných genů předpokládá, že nositelé „úsporných genů“ přežívají, protože ukládají tuk mezi hladomory. Z toho vyplývá, že hlavním faktorem způsobujícím úmrtnost v důsledku hladomoru je vyčerpání energetických zásob – tedy hladovění – a že tlustší lidé vyčerpávají zásoby pomaleji. Záznamy o úmrtnosti při hladomorech však přesvědčivě ukazují, že většina jedinců během většiny hladomorů neumírá hlady (např. odkazy 34, 35, 36, 37). Existuje několik výjimek, kdy je hladomor hlavní příčinou úmrtí, ale zdá se, že jde o neobvyklé hladomory na malých ostrovech.38 Většina lidí při většině hladomorů umírá na nemoci, zejména na choleru a tyfus, a na poruchy, jako je průjem.39

Příčiny úmrtnosti při hladomorech jsou předvídatelně složité. Důležitým faktorem, proč lidé během hladomorů onemocní těmito nemocemi a poruchami, je však zčásti to, že mají hlad, a to je nutí ke katastrofálním rozhodnutím při výběru potravin. Lidé budou běžně jíst mršiny a rozkládající se mrtvoly a tyto návyky značně zvyšují pravděpodobnost gastrointestinálních problémů, jako jsou průjmy. Dochází k celkovému zhoršení hygienických podmínek a zásoby vody jsou často kontaminovány. To vede k podmínkám, v nichž se šíří cholera39 a břišní tyfus. Mezi oběťmi hladomoru se také často vyskytují spalničky a tyfus (např. Raoult a kol.40). Vzhledem k důvodům, proč při hladomorech umírá nejvíce lidí, se zdá nepravděpodobné, že by tato úmrtnost byla zcela vychýlena směrem k původně štíhlým jedincům a zcela ušetřila obézní.

Mohlo by se namítnout, že ačkoli konečnou příčinou smrti je obvykle nemoc, úmrtnost může být přesto vychýlena směrem ke štíhlým jedincům. Je to proto, že štíhlí lidé mají blíže k hladovění, a proto si mohou v zoufalství hůře vybírat potraviny a mohou mít horší imunitní systém, což je činí náchylnějšími k nemocem. Některé důkazy tento názor skutečně podporují, protože závažné chřadnutí je prediktorem rizika onemocnění a úmrtnosti u obětí hladomoru (Lindtjorn et al.41 a Collins a Myatt42). Index tělesné hmotnosti (BMI) není dobrým prediktorem rizika úmrtí, protože hladový odér často BMI nafoukne.42

Jak chřadnutí souvisí s počáteční tělesnou hmotností nebo tloušťkou, však zůstává nejasné – a faktory jako věk, sociální postavení, pohlaví a soutěživá agrese mohou být významnějšími faktory ovlivňujícími chřadnutí než počáteční tělesný stav (například hypotéza nároku na úmrtí v důsledku hladomoru; Sen43). Bohužel nemáme k dispozici údaje o populaci jedinců, u nichž by se před hladomorem měřila jejich tělesná tloušťka (nebo dokonce BMI), a údaje o tom, jak se tyto rozdíly promítly do přežití hladomoru. Máme však k dispozici hojné údaje o úmrtnosti během hladomoru a tyto vzorce se opakují téměř ve všech hladomorech, pro které máme údaje. Umírají především děti mladší 10 let a starší lidé starší 40 let.44, 45, 46, 47 Pokud jde o lidi starší 40 let, ti již ve většině případů předají své geny; jejich úmrtnost by tedy mohla mít pouze nepřímý vliv, možná by ovlivnila pravděpodobnost úmrtnosti jejich dětí nebo vnuků, a to z důvodu absence rozšířené péče. Navíc úmrtnost dětí do 10 let nemohla být pravděpodobně vychýlena ve prospěch štíhlých oproti obézním, protože dětská obezita byla až donedávna ve všech populacích prakticky neznámá.

Shrnutí vlivu úsporných genů na úmrtnost

Shrneme-li výše uvedené argumenty, pak pokud přijmeme stanovisko, které zaujal Prentice17 , že selekce upřednostňující úsporné geny probíhala pouze posledních 12 000 let, úroveň úmrtnosti během hladomorů a demografické údaje o této úmrtnosti neposkytují dostatečnou selekční sílu, která by upřednostnila rozšíření úsporných genů na 30 % populace. Zbývá nám tedy několik alternativ. Zaprvé, návrh Chakravarthyho a Bootha12 , že hladomory se táhly až k úsvitu rodu Homo, může být správný, ale v tom případě bychom všichni zdědili v genech šetrnost a byli bychom všichni obézní – což zjevně nejsme. Za druhé, úmrtnost během hladomorů nemusí být tím důležitým faktorem. Obézní lidé nemusí při hladomorech umírat častěji, ale mohou být schopni se dále rozmnožovat, a tudíž získávat výhodu v plodnosti. Za třetí, celá myšlenka může být mylná a genetický základ epidemie obezity může být způsoben nějakým zcela jiným procesem. Tuto třetí možnost jsem obhajoval na jiném místě.24 V závěru tohoto článku se budu zabývat alternativním návrhem, že právě rozdíly v plodnosti mezi obézními a štíhlými jedinci během hladomoru zajišťují selekční tlak na úsporné geny, a poté rozvedu dříve představený alternativní proces.2469>

Hladomor a plodnost

Návrh, že obézní osoby si během hladomoru zachovávají vyšší plodnost, má mnoho důvodů k chvále. Předpokládá, že hladina tělesného tuku má důležitý vliv na reprodukční funkce a že když tělesný tuk klesne pod kritickou úroveň, reprodukční funkce se vypnou.48, 49, 50 Obézní lidé, kteří se dostanou do hladomoru, teoreticky dosáhnou této hranice pro udržení reprodukčního stavu později, a v důsledku toho si déle udrží plodnost. Důkazy o tom, že hladomory mají hluboký vliv na plodnost, jsou mnohem silnější než slabé důkazy týkající se výše shrnutých účinků na úmrtnost. Například obrázek 1b ukazuje plodnost během hladomoru „velkého skoku vpřed“ v Číně pro stejnou oblast jako statistiky úmrtnosti na obrázku 1a.33 Porodnost před hladomorem v letech 1956-1958 dosahuje v průměru asi 36 porodů na 1000 osob, ale během hladomoru v letech 1959 a 1960 a v následujícím roce 1961 klesá na 21,0, 8,6 a 11,1 porodů na 1000 osob (v průměru jen asi 13 porodů na 1000 osob). Tato úroveň plodnosti je o 60 % nižší než před hladomorem. Pokud by tato plodnost byla vychýlena směrem k jedincům, kteří byli před hladomorem obézní, měli by obézní nositelé úsporné alely „A“ snadno dostatečnou selekční výhodu pro rozšíření úsporných genů za 10 000 let od počátku zemědělství (k=0,15-0,21).

Tento výpočet má však jeden problém. Po hladomoru se porodnost nevrátí na úroveň před hladomorem, tedy 36 porodů ročně, ale naopak vyskočí na přibližně 50 porodů ročně, a tato zvýšená porodnost se udrží přinejmenším po dobu 4 let, kdy záznamy uvádí St Clair et al.33 Tento efekt odrazu po hladomoru zcela kompenzuje sníženou plodnost v letech hladomoru. Pokud se vezme v úvahu okno průměrné plodnosti, které zahrnuje období hladomoru a roky bezprostředně po hladomoru, je výsledný vliv hladomoru na plodnost prakticky nulový. V případě hladomoru ve WuHu (obrázek 1b) byla průměrná plodnost v letech 1956-1958 35,6 narozených dětí ročně na 1000 osob a v letech 1959-1965 34,8 (t=0,1, P=0,92). Mohlo by se jednat o ojedinělý případ, kdy změny životního stylu obyvatelstva v pozadí vedly ke zvýšené porodnosti v čase, ale studie několika různých hladomorů odhalují podobné účinky. Například míry odvodů 18letých mužů z rodin s manuálním zaměstnáním do nizozemské armády 18 let po nizozemském zimním hladomoru v letech 1944-1945 (obrázek 2) ukazují propad v odvodech, který by odpovídal poklesu početních stavů během hladomoru, a následný nárůst odvodů odpovídající období bezprostředně po hladomoru.51 Tyto změny nebyly pozorovány v přilehlých oblastech země, které hladomorem nebyly postiženy (obrázek 2). Čistý účinek hladomoru, který bere v úvahu nejen pokles plodnosti během hladomoru, ale i oživení po hladomoru, je opět prakticky nulový. Malé rozdíly v celkové plodnosti, i když jsou vychýleny směrem k obézním lidem, nestačí k záchraně hypotézy o úsporném genu.

S argumentem plodnosti je spojeno několik dalších problémů. Důkazy naznačují, že podnětem způsobujícím vypnutí reprodukčního systému není ve skutečnosti absolutní úroveň tělesného tuku, ale bezprostřední zkušenost s energetickou nerovnováhou a stavem nitrobuněčné oxidace paliva.52, 53 Hladová neplodnost tedy pravděpodobně postihuje obézní lidi stejně jako lidi štíhlé, protože oba jsou vystaveni závažné negativní energetické nerovnováze. Snížení reprodukční aktivity bude navíc částečně odrážet i změněné sociální podmínky. Například během hladomoru jsou páry často na delší dobu rozděleny, protože jeden z partnerů odchází hledat potravu. Je nepravděpodobné, že by tyto sociální faktory byly zkreslené s ohledem na tělesnou kondici. Kromě toho důkazy naznačují, že obezita má negativní vliv na reprodukční výkonnost jak u zvířecích modelů54 , tak u lidí.55, 56, 57, 58 I kdyby existovalo vychýlení plodnosti ve prospěch obézních jedinců během hladomorů, bylo by to pravděpodobně kompenzováno škodlivými účinky obezity mezi hladomory, které trvají mnohem déle.

Uvažujme však, že se mýlím. Představme si, že hladomory způsobily selekci úsporných genů a moje interpretace úrovně a vzorců úmrtnosti a plodnosti při hladomorech jsou chybné. Jak bychom mohli tuto myšlenku přímo otestovat? Nejjednodušší způsob, jak otestovat hypotézu „úsporných genů“, je prozkoumat úroveň obezity mezi populacemi v obdobích mezi hladomory. Pokud došlo k selekci „úsporných genů“, pak populace nesoucí tyto geny musí být mezi hladomory obézní. Pokud se u nich nevyskytuje obézní fenotyp, pak není možné si představit, jak by mohly získat výhodu ze svého úsporného genotypu. Výhodou spořivých genů ve všech dosud publikovaných formulacích hypotézy je, že jedinci mezi hladomory tloustnou.

Již dříve jsem shrnul některé údaje o tělesné kondici moderních komunit lovců-sběračů a samozásobitelského zemědělství (např. odkazy59, 60, 61, 62, 63), které ukazují, že mezi hladomory tito lidé netloustnou22, 23 Lze však namítnout, že se jedná o špatné populace ke zkoumání, protože tyto společnosti nikdy nerozvinuly organizované zemědělství, a tak nikdy nebyly vystaveny „skutečným hladomorům“ sensu.17 Absence nárůstu tloušťky u těchto populací tak vlastně může podporovat interpretaci, že k hladomoru a selekci úsporných genů došlo až v posledních 12 000 letech ve společnostech, které rozvinuly zemědělství. Zkoumáme-li však historickou úroveň obezity (před nedávnou epidemií) ve společnostech, které rozvinuly zemědělství, v obdobích mezi hladomory, zjistíme stejný vzorec. Například ve Spojených státech byla koncem 90. let 19. století úroveň obezity pouze kolem 3 %,64 přesto tyto populace nezažily hladomor od roku 1816, což byl dostatečný čas na to, aby jedinci vyjadřující šetrný genotyp využili své geny k uložení značných tukových zásob.

.