ZÁVĚRY
Jedná se o dosud největší epidemiologickou studii, která přímo hodnotila citlivost na inzulín a dávala ji do souvislosti s hladinou inzulínu nalačno a po zátěži, tradičními kardiovaskulárními rizikovými faktory a CAD. Naše zjištění o souvislosti mezi nízkou inzulinovou senzitivitou a CAD, do značné míry nezávislé na vlivu hlavních kardiovaskulárních rizikových faktorů, jsou v souladu s předchozími studiemi, které jako marker inzulinové senzitivity používaly hladinu inzulinu nalačno (6-13). Na rozdíl od některých těchto předchozích studií (8,9,30) byla asociace mezi Si a CAD vysoce významná a nezávislá na vlivu lipidů, hypertenze a kouření cigaret. Tyto výsledky jsou také v souladu s dříve popsanou (17-19) asociací mezi nízkou hodnotou Si a tloušťkou stěny krčních tepen, která je ukazatelem aterosklerózy. Srovnání tloušťky intimy-medie vnitřních karotických tepen u osob s případem IRAS CAD a kontrolních osob (obr. 2) potvrdilo, že osoby s inzulinorezistentním případem CAD měly nejrozsáhlejší aterosklerózu karotických tepen. Nízká citlivost na inzulin je tedy spojena jak se subklinickou aterosklerózou karotid, tak s klinickou CAD.
Asociace mezi Si a tloušťkou stěny karotid (17) nebo CAD (současná zpráva) byla nezávislá a mnohem silnější než asociace s hladinou inzulinu nalačno nebo 2h. Přesný podíl navrhovaného aterogenního účinku inzulínu (13) na asociaci mezi inzulínovou rezistencí a CAD je v této průřezové analýze obtížné kvantifikovat, ale zdá se, že je relativně malý (tab. 2, model 1a versus 1d). To je v souladu s dříve uváděnými proměnlivými a obecně slabými asociacemi mezi hladinami inzulinu a CAD (30). Na druhou stranu naše údaje potvrzují, že hypertenze (31), dyslipidemie (32) a diabetes (působící prostřednictvím hyperglykémie nebo jiných rizikových faktorů ) zprostředkovávají významnou část asociace mezi nízkou hladinou Si a CAD.
Tato studie je první, která měří citlivost na inzulin přímo u velké populace lidí s normální, porušenou nebo diabetickou glukózovou tolerancí. Zatímco měření Si je obtížnější než měření inzulinémie nalačno, interpretace Si (účinnost inzulinu na kinetiku glukózy) je snazší než interpretace hladiny inzulinu nalačno. Hladiny inzulinu nalačno se zvyšují s inzulinovou rezistencí, ale v různé míře omezené schopností pankreatu vylučovat inzulin a modifikované okolní glykémií a clearance inzulinu. Proto je inzulinémie nalačno méně užitečným markerem citlivosti na inzulin u jedinců s diabetem, poruchou sekrece inzulinu (např. velká část jedinců s IGT ), některými formami hyperinzulinémie (např. inzulinom) a poruchami clearance inzulinu (např. cirhóza). Hlavní výhodou protokolu IRAS byla možnost měřit inzulinovou senzitivitu u jedinců s diabetem, kteří mají dvakrát až čtyřikrát vyšší riziko CAD (12,35). Tito lidé byli obvykle z předchozích studií vyloučeni (6-11), přesto diabetem trpí v USA 6-14 % osob ve věku 30-64 let a 18-32 % osob starších 64 let (36).
Přes výhody analýzy minimálního modelu při hodnocení inzulinové senzitivity vedla tato metoda k odhadu „nula Si“ u ∼16 % účastníků IRAS (u 2 % osob s normální, 13 % s porušenou a 36 % s diabetickou glukózovou tolerancí). „Nulová inzulínová senzitivita“ je obtížně přijatelný pojem; prokázali jsme však, že účastníci IRAS s Si = 0 měli více znaků metabolického syndromu než ostatní účastníci IRAS s inzulínovou rezistencí a Si >0 (37). Tento jev byl nedávno vysvětlen (38) jako artefakt předpokladu jednokompartmentové distribuce glukózy, který je základem minimálního modelového odhadu Si a který nezahrnuje působení inzulinu na jaterní metabolismus glukózy. Přesnější dvoukompartmentové modelování není pro terénní studie vhodné z důvodu složitosti a použití radioaktivně značeného traceru. Nicméně povolení Si nabývat zdánlivě záporných hodnot by mohlo částečně korigovat odchylku a zlepšit korelaci s mírou citlivosti na inzulín odvozenou z euglykemického clampu (39). Když jsme přepočítali Si a připustili záporné hodnoty, pořadí hodnot Si se prakticky nezměnilo. OR pro CAD podle kvintilu takto vypočteného Si (údaje nejsou uvedeny) vypadaly téměř stejně jako OR uvedené na obr. 1, které byly vypočteny s použitím tradičních hodnot Si. To se dalo očekávat, protože odhady Si z dvoukompartmentového modelu dokonale korelují s odhady Si z jednokompartmentového modelu (38). Zatímco tedy minimální model systematicky podhodnocoval inzulinovou senzitivitu ve srovnání s euglykemickým clampem nebo dvoukompartmentovým modelem, poskytoval spolehlivý, nákladově efektivní a minimálně invazivní způsob měření inzulinové senzitivity u velké volně žijící populace.
Předkládaná studie má několik omezení. Za prvé, vztah mezi Si, hladinou inzulinu a CAD byl hodnocen průřezově a navrhovanou roli nízké citlivosti na inzulin jako jedné z příčin CAD je třeba potvrdit v longitudinálních studiích. Kohorta IRAS je sledována prospektivně s hlavními koncovými body kardiovaskulárních onemocnění zjišťovanými na základě každoročních rozhovorů s účastníky a komisionálního přezkoumání lékařských záznamů o hlášených fatálních a nefatálních příhodách. Desetileté sledování studijní kohorty bude dokončeno v roce 2005.
Druhé, kohorta IRAS není striktně populační. Účastníci studie byli vybráni ze dvou existujících populačních epidemiologických studií a ze dvou populací zdravotnických organizací; nicméně jedinci s IGT a diabetem byli podle plánu vybráni nadměrně. Na druhou stranu náročný protokol a specifická vylučovací kritéria vyřadily ze studijní populace jedince s nejzávažnějším diabetem nebo CAD. Méně než očekávaná ateroskleróza karotických tepen mezi účastníky IRAS s největší inzulinovou rezistencí, o níž bylo referováno dříve (17), a nižší než očekávaná prevalence CAD zjištěná v současné studii v této skupině by mohla být způsobena „zkreslením přeživších“. K tomu by mohlo dojít, pokud jedinci s nejzávažnější CAD zemřeli, rozhodli se neúčastnit se studie nebo byli vyloučeni. Toto potenciální výběrové zkreslení by mělo tendenci podhodnocovat skutečnou souvislost mezi Si a CAD.
Zatřetí, studovaná populace zahrnovala hispánské a nehispánské bělochy i Afroameričany, ale relativně malý počet koncových bodů v každé z těchto podskupin omezoval naši schopnost odhalit jakékoli etnické rozdíly ve vztahu mezi nízkou Si a CAD. Nebyly zjištěny žádné jasné interakce mezi Si a etnickou příslušností (P > 0,4, údaje nejsou uvedeny) a současné analýzy byly upraveny, ale nebyly stratifikovány podle etnické příslušnosti.
Ze čtvrté, mohlo dojít k určité chybné klasifikaci stavu CAD pomocí kritérií studie. Pouze 91 účastníků s nejzávažnějšími klinickými nebo EKG projevy CAD bylo klasifikováno jako „subjekty případu“, zatímco zřejmě mnohem více jich mělo určitý stupeň CAD, ale byli klasifikováni jako „kontrolní subjekty“. Přesnější postupy k dokumentaci CAD, jako je koronarografie nebo elektronová tomografie pro zjištění koronární kalcifikace, byly pro tuto rozsáhlou studii příliš invazivní nebo nákladné. Naše definice CAD s největší pravděpodobností podhodnotila skutečné souvislosti mezi CAD a rizikovými faktory, včetně Si. Nedávno provedená studie pouze 13 případů osob s arteriograficky dokumentovanou CAD a 10 kontrolních osob (3) zjistila významný rozdíl v jejich citlivosti na inzulín, který se shoduje s tím, co bylo uvedeno zde.
Za páté, minimální modelové měření citlivosti na inzulín je v klinické praxi technicky obtížné. Při hledání jednoduššího řešení jsme nahradili Si měřením citlivosti na inzulín podle modelu homeostázy (HOMA), které lze odvodit z FSIGT (39). V žádném z modelů, s výjimkou nejjednoduššího modelu 1a, nebyl HOMA spojen s CAD. Ačkoli se odhad inzulinové senzitivity HOMA získává snadněji než Si, zdá se, že pro studie velikosti IRAS není dostatečně přesný.
Nakonec, Si a hladiny inzulinu vykazují značnou variabilitu, částečně související s přesností měření a částečně způsobenou akutními denními a denními změnami (40). Mezitřídní korelace pro Si měřený dvakrát během 1 týdne u 58 účastníků IRAS byla 0,67 ve srovnání s 0,76 pro inzulin nalačno. Je tedy nepravděpodobné, že bychom měřili Si s větší přesností než hladinu inzulinu nalačno a že by to mohlo vysvětlit silnější asociaci CAD se Si než s inzulinem nalačno. To jsme potvrdili tím, že jsme v alternativních modelech 1, 2 a 5 použili průměr dvou měření inzulinu nalačno (v den orálního glukózového tolerančního testu a v den FSIGT) namísto jednoho měření. Ačkoli se některé z OR pro inzulin nalačno mírně zvýšily, OR pro Si a související hodnoty P se prakticky nezměnily. Reprodukovatelnost 2hodinových hladin inzulinu v IRAS jsme nehodnotili, ale u normálních subjektů vyšetřovaných s odstupem 48 h se mohou lišit o >30 % (41), což je srovnatelné s reprodukovatelností Si a inzulinu nalačno. Proto je nepravděpodobné, že by rozdílná přesnost měření hladin Si a inzulinu vysvětlovala zjevnou nezávislost a větší sílu asociace mezi Si a CAD ve srovnání s asociací mezi hladinami inzulinu a CAD.
U žen a mužů středního věku, kteří reprezentují tři hlavní etnické skupiny v USA a zahrnují osoby s normální, porušenou a diabetickou glukózovou tolerancí, jsme zjistili, že CAD je průřezově spojen s nízkou citlivostí na inzulin. Tato asociace byla nezávislá a silnější než asociace mezi CAD a hladinou inzulinu nalačno nebo po zátěži. Dyslipidemie, hypertenze, diabetes, obezita a tukové centrum vysvětlovaly část asociace mezi nízkou citlivostí na inzulín a CAD.
.