Státní tajemník
Ačkoli byl Webster jedním z vůdců protijacksonovských sil, které se sdružily ve Whigovské straně, během krize kolem nullifikace v roce 1832 bez váhání podpořil postoj prezidenta Andrewa Jacksona. V roce 1836 jmenovali massachusettští whigové Webstera svým prezidentským kandidátem, ale v konkurenci ostatních whigovských kandidátů získal pouze hlasy volitelů z Massachusetts. Jako uznání jeho postavení ve straně a jako poděkování za jeho podporu během kampaně ho prezident William Henry Harrison v roce 1841 jmenoval ministrem zahraničí. V této funkci pokračoval i za Johna Tylera, který nastoupil do prezidentského úřadu, když Harrison měsíc po inauguraci zemřel. Webster byl jediným whigem, který zůstal ve vládě poté, co Tyler odmítl schválit stranický program formulovaný Henrym Clayem. Webster zůstal v naději, že využije Tylerova vlivu k získání příznivců, kteří by mu zajistili nominaci na Tylerova nástupce. Získal všeobecné uznání za své schopnosti při urovnávání sporu mezi Maine a Kanadou ve Websterově a Ashburtonově smlouvě z roku 1843. Tento spor byl téměř deset let hlavním zdrojem anglo-amerického napětí. Vyslal také Caleba Cushinga do Orientu, aby navázal obchodní vztahy s Čínou, ačkoli v době, kdy Cushing dohodu uzavřel, již nebyl ve funkci. Koncem roku 1843 Webster s pocitem, že se již netěší Tylerově důvěře, podlehl nátlaku whigů a odešel z úřadu.
I přes své zklamání z nezískání prezidentské nominace v roce 1844 Webster aktivně vedl kampaň za Henryho Claye, svého architekta ve straně. Po svém návratu do Senátu v roce 1844 se Webster postavil proti anexi Texasu a odsoudil expanzionistickou politiku, která vyvrcholila válkou s Mexikem. Po válce usiloval o vyloučení otroctví z nově získaných území a hlasoval pro Wilmotovo provizorium. Když však byl konfrontován s krizí, kterou vyvolala žádost Kalifornie o přijetí do Unie jako svobodného státu v roce 1849, vyděsil své voliče tím, že podpořil Clayův kompromis.
Ačkoli severští podnikatelé, kteří si přáli domácí klid, schválili Websterův projev z března 1850 na obranu nového zákona o uprchlých otrocích, průměrný občan byl pobouřen. V červenci 1850 se Webster opět stal ministrem zahraničí ve vládě Millarda Fillmora. V roce 1852 ztratil poslední naději na prezidentský úřad, když ho whigové přehlasovali ve prospěch generála Winfielda Scotta, bývalého demokrata. Hluboce rozhořčen odmítl podpořit stranického kandidáta. Zemřel těsně před volbami 24. října 1852.
.