Hypertriacylglycerolemie
Deficit lipoproteinové lipázy (LPL) se dědí jako autozomálně recesivní porucha. Hyperchylomikronemie je přítomna od narození. Po požití tuků může hladina triacylglycerolů stoupnout na 5000-10 000 mg/dl. Hladiny chylomikronů jsou výrazně zvýšené, nikoli však hladiny VLDL (hyperlipoproteinemie typu I). Hyperlipoproteinemie typu I může být také způsobena nedostatkem apo C-II, nezbytného kofaktoru pro LPL, nebo přítomností inhibitoru LPL v plazmě. Hyperchylomikronemie může být doprovázena zvýšením VLDL (hyperlipoproteinemie typu V), při níž LPL nechybí, ale může být defektní. Příležitostně je tato porucha spojena s nízkou hladinou apo C-II.
Těžká hypertriacylglycerolemie typu I a V může vyústit v „eruptivní xantomy“, vyvýšené papuly v kůži obsahující fagocytující buňky s lipidy. Fagocytóza lipoproteinů makrofágy v játrech a slezině může vyvolat hepatosplenomegalii, bolesti břicha a příležitostně akutní pankreatitidu. Vzhledem k tomu, že k produkci LPL může být zapotřebí inzulín, může být nedostatek LPL sekundárním důsledkem diabetes mellitus. Hyperchylomikronémie, která se vyskytuje při nedostatku LPL, obvykle nepředurčuje vznik aterosklerózy. U některých pacientů s hyperchylomikronemií v důsledku mutací v genu LPL však dochází k předčasné ateroskleróze. U většiny pacientů je morbidita a mortalita způsobena pankreatitidou. Restrikce tuků ve stravě hyperchylomikronemii snižuje a pacienti vedou poměrně normální život.
Snížené jaterní vychytávání zbytků chylomikronů a snížení přeměny plazmatických VLDL na LDL vede ke kumulaci dvou populací zbytkových částic v plazmě, což je stav známý jako dysbetalipoproteinemie (hyperlipoproteinemie III. typu). Při papírové elektroforéze vytváří abnormální VLDL pás v oblasti β až pre-β („široký β“ vzor). V poměru ke koncentraci apo B jsou obě populace remnantů ochuzeny o apo C a obohaceny o mutantní apo E. Vzhledem k tomu, že jaterní vychytávání remnantních částic závisí na apo E, zvýšený pobyt těchto remnantů v plazmě naznačuje strukturální abnormalitu apo E. Šest fenotypů zahrnuje tři homozygotní (E-4:E-4, E-3:E-3 a E-2:E-2) a tři heterozygotní formy (E-4:E-3, E-3:E-2 a E-4:E-2). Izoformy apo-E se liší jedinou aminokyselinovou záměnou na dvou místech. Apo E-2 má cystein na zbytcích 112 a 158, apo E-3 má cystein na 112 a arginin na 158 a apo E-4 má arginin na 112 a 158. Pacienti s dysbetalipoproteinémií vykazují fenotyp E-2:E-2; apo E-2, který se liší od převažujícího divokého typu apo E-3, je znám jako mutantní E-2. Apo E-2 má ve srovnání s ostatními fenotypy mnohem nižší afinitu (1 %) k jaterním receptorům. Hyperlipoproteinemie typu III je multifaktoriální porucha. Na projevu poruchy se podílí nejen dědičnost dvou alel pro apo E-2:apo E-2, ale vyžaduje i další genetické, hormonální a environmentální faktory. Například diabetes mellitus a hypotyreóza jsou často spojeny s hyperlipoproteinemií III. typu. Věk, pohlaví, stav výživy a konzumace alkoholu jsou faktory, které tuto poruchu ovlivňují. Existují i další vzácné varianty apo E (např. Arg-142 → Cys, Arg-145 → Cys, Lys-146 → Glu), které mohou vést k hyperlipoproteinemii III. typu nezávisle na ostatních faktorech. Spojitost apo E-4 a Alzheimerovy choroby byla potvrzena u mnoha populací, ale jeho význam v patologii tohoto onemocnění čeká na vysvětlení (kapitola 4).
Pacienti s hyperlipoproteinémií III. typu vykazují zvýšený plazmatický cholesterol a triacylglycerol a přítomnost β- VLDL. Dysbetalipoproteinemici mají sklon k předčasnému cévnímu onemocnění, eruptivním xantomům na loktech a kolenou a planárním xantomům v dlaňových a digitálních rýhách. Tito pacienti dobře reagují na léčbu. Upřednostňuje se dietní léčba, ale může být nutná i léčba léky (viz níže).
Primární zvýšení VLDL neboli hyperprebetalipopro-teinemie (hyperlipoproteinemie IV. typu) se vyskytuje u familiární hypertriacylglycerolemie nebo familiární kombinované hyperlipidemie. Ta je charakterizována nadprodukcí VLDL triacylglycerolů, ale normální syntézou apo B-100. Pro familiární formu je charakteristická nadprodukce triacylglycerolů a apo B-100. Tyto poruchy se od familiární kombinované hyperlipidemie liší tím, že nevykazují zvýšené hladiny LDL. Byla identifikována třetí forma primární hypertriacylglycerolémie, u které dochází spíše ke sníženému katabolismu VLDL než k jejich nadprodukci. Mírná hyperchylomikronemie se může jevit jako komplikace těchto poruch na základě defektního metabolismu VLDL; obvykle je však způsobena obezitou nebo nadměrným příjmem tuků v potravě a neměla by být zaměňována s dříve uvedenými těžkými hyperchylomikronemiemi. Pacienti s familiární kombinovanou hyperlipidemií nebo familiární hypertriglyceridemií jsou ohroženi úmrtím na kardiovaskulární onemocnění. Exprese genu pro apolipoprotein (APO) (APOAV), který se nachází proximálně od shluku genů APOAI/CIII/ AIV, snižuje hladiny triacylglycerolů v plazmě. Jednonukleotidové polymorfismy v lokusu genu APOAV jsou spojeny s vysokými hladinami triacylglycerolu v plazmě. Prospektivní studie prokázaly, že plazmatické hladiny triacylglycerolů vyšší než 150 mg/dl jsou nezávislým rizikovým faktorem kardiovaskulárních onemocnění a úmrtnosti.
.