Diagnostika a léčba hepatocelulárního adenomu v Nizozemsku: Podobnosti a rozdíly

Abstrakt

Základní informace: Diagnostika hepatocelulárního adenomu (HA) má velký dopad na život mladých žen a může pro lékaře představovat klinické dilema, protože neexistují standardizované protokoly, kterými by se měli řídit. Naším cílem bylo zjistit názory odborníků na diagnostiku a léčbu HA sběrem dat z celostátního dotazníku v Nizozemsku. Metody: Dotazník byl zaslán 20 nizozemským nemocnicím, o nichž je známo, že nabízejí hepatologické a chirurgické zkušenosti s nádory jater. Výsledky: Na dotazník odpovědělo 17 nemocnic (85 %). Ročně se u nich objevil medián 52 pacientů se solidním nádorem jater. V 15 (88 %) nemocnicích byly jaterní adenomy diagnostikovány pomocí kontrastního, vícefázového spirálního CT nebo MRI. Ve 2 (12 %) nemocnicích byla v rámci protokolu o léčbě vyžadována histologie. Sledování po vysazení perorální antikoncepce bylo počáteční zásadou ve všech klinikách. Ke sledování se používala MRI, CT nebo ultrazvuk. Kritériem pro chirurgickou resekci byla velikost nádoru >5 cm a břišní obtíže. V 5 (29 %) nemocnicích byly pacientky po operaci ze sledování vyřazeny. Ve složitých případech (např. velké, mnohočetné nebo centrálně lokalizované léze, přání otěhotnět) byla léčebná politika velmi variabilní. V 15 nemocnicích se od těhotenství neodrazovalo, ale v 11 (65 %) z nich byly zaznamenány přísně definované podmínky: časté sledování, periferní lokalizace nádoru, která v případě potřeby usnadňuje operaci, stabilní velikost nádoru a dobrý informovaný souhlas. Závěr:

© 2010 S. Karger AG, Basel

Úvod

Diagnóza hepatocelulárního adenomu (HA) má velký dopad na život mladých žen. HA je benigní nádor, který se obvykle projevuje jako solitární uzlík; u menšiny se vyskytují vícečetné léze. Tento nádor je většinou zjištěn u žen v reprodukčním věku, což souvisí s dlouhodobým užíváním perorální antikoncepce (OC). Incidence je nízká, odhaduje se na 3-4/100 000 u dlouhodobých uživatelek OC . Během těhotenství může být přítomnost HA komplikována růstem a prasknutím, které je vyvoláno zvýšenou hladinou hormonů. Ruptura a krvácení jsou spojeny s vysokou mateřskou a fetální mortalitou . Maligní transformace HA v hepatocelulární karcinom (HCC) se vyskytuje vzácně, ale skutečná incidence malignit vznikajících v HA není známa . Pacientky s HA mohou mít bolesti břicha v pravém horním kvadrantu sekundárně způsobené krvácením, zvýšené jaterní enzymy a příznaky život ohrožujícího krvácení. Většina pacientů je však asymptomatická. Od zavedení a širokého používání vysoce pokročilých zobrazovacích metod se v posledním desetiletí výrazně zvýšil počet náhodně nalezených solitárních uzlin .

Diskuse o tom, zda solitární adenomy řešit sledováním nebo chirurgickou resekcí, pokračuje. Konzervativní léčba HA často znamená ukončení užívání OC, občasné sledování pomocí radiologického zobrazování a negativní doporučení ohledně těhotenství. Chirurgická léčba HA je spojena s rizikem morbidity a mortality a nezaručuje úlevu od obtíží. Nejdůležitějším důvodem pro operaci je velikost léze, protože ruptura i maligní transformace jsou zřídkakdy hlášeny u lézí <5 cm . Pacientky s adenomem o velikosti <5 cm, které si přejí otěhotnět, mohou mít rovněž prospěch z časného zákroku, aby se vyhnuly invazivní léčbě během těhotenství . V praxi není strategie léčby určena pouze velikostí HA, ale může také záviset na stížnostech, počtu a lokalizaci uzlin, přání otěhotnět a chirurgických rizicích. Proto by měla být politika u HA standardizovaná, zatímco při zohlednění těchto faktorů je místo pro individuální přístup.

Pro tento účel jsme shromáždili údaje pomocí celostátního dotazníku s cílem zjistit nejčastější přístup při diagnostice a léčbě HA v Nizozemsku.

Metody

V lednu 2005 byl dotazník rozeslán do 20 nizozemských univerzitních center a nemocnic s rozsáhlým programem hepatobiliární chirurgie (tabulka 1). Všichni hepatobiliární chirurgové v těchto nemocnicích jsou členy nizozemské pracovní skupiny pro jaterní chirurgii, která je divizí nizozemské chirurgické společnosti. K účasti na tomto dotazníku byla vyzvána jak oddělení chirurgie, tak oddělení gastrointestinálních chorob. V květnu 2005 byla těm, kteří neodpověděli, zaslána upomínka. Dotazník obsahoval otázky s možností výběru z několika odpovědí týkající se výskytu, diagnostiky, léčby a sledování HA v Nizozemsku. Ke každé otázce bylo možné připojit komentář. Odborníci byli dotázáni, co by poradili ženám s HA a přáním otěhotnět. V otázkách týkajících se léčby jsme navrhli, aby byla zpočátku dodržována konzervativní politika. Poté byla položena otázka, na základě jakých kritérií mohla být zvolena invazivní léčba. Klinická dilemata týkající se HA byla diskutována na základě 5 imaginárních případů. Tyto případy měly možnost otevřené odpovědi. Statistické údaje byly analyzovány pomocí programu SPSS for Windows verze 13.0 (SPSS, Chicago, Ill., USA).

Výsledky

Z 20 nemocnic (8 univerzitních center a 9 všeobecných nemocnic) odpovědělo 17 (85 %). V 8 (47 %) z těchto 17 nemocnic byly údaje o incidenci z prospektivních databází. Údaje ze zbývajících nemocnic vycházely z retrospektivních analýz nebo odhadů specialistů.

Incidence

V každé nemocnici bylo ročně prezentováno průměrně 52 pacientů se solidním nádorem jater (rozmezí 3-415). Od 1 do 40 % těchto pacientů mělo benigní léze s diferenciální diagnózou adenomu, fokální nodulární hyperplazie a hemangiomu.

Diagnostika

V 16 (94 %) nemocnicích byl postup u jednotlivých pacientů určen multidisciplinární konzultací chirurga, hepatologa, radiologa, onkologa a patologa. Diagnóza HA byla obvykle založena na zobrazovacích metodách. Vícefázové série spirálního CT byly provedeny ve 12 (71 %) nemocnicích. Vícefázové série MRI s kontrastem byly použity rovněž ve 12 nemocnicích. Z těchto údajů vyplývá, že v 15 (88 %) nemocnicích byla HA diagnostikována pomocí vícefázové spirální série CT nebo MRI se zvýšeným kontrastem. Ve 2 (12 %) nemocnicích byla k histologické diagnóze nutná jaterní biopsie. Ve 13 (76 %) nemocnicích byla dodržena standardní politika testování pacientů se solidním uzlem na hepatitidu B a C. Další testy zahrnovaly analýzu séra na přetížení železem (8 (53 %) nemocnic), deficit α1-antitrypsinu a konzumaci alkoholu (obojí ve 2 (12 %) nemocnicích).

Léčba

Ve 12 (71 %) nemocnicích nebyla politika pro HA strukturována do protokolu. Ve všech nemocnicích bylo výchozí strategií sledování. Tato politika spočívala ve vysazení OC a ambulantní kontrole pomocí zobrazovací metody alespoň jednou. Druh zobrazovacího nástroje, který byl použit, se lišil; MRI, CT nebo ultrazvuk byl proveden pro sledování v 7 (41 %), resp. 10 (59 %) a 8 (47 %) nemocnicích. Interval mezi jednotlivými kontrolami se rovněž lišil. Sledování po 6 měsících bylo uvedeno v 10 (59 %) nemocnicích, ale uváděny byly i intervaly 3, 4 nebo 12 měsíců. Další otázka se týkala situace, kdy může pacient znovu začít užívat OC. Předpokládalo se, že je to možné v 8 (47 %) nemocnicích. Šest nemocnic uvedlo, že u pacientek, u kterých nedošlo k regresi léze do 1 roku po ukončení užívání, lze v užívání OC pokračovat. Zazněly komentáře, že pacientky měly tendenci neobnovit užívání OC a často chtěly mít zobrazovací informace o obnovení růstu.

Hlavními kritérii pro chirurgickou resekci byla velikost nádoru >5 cm (16 (94 %) nemocnic) a stížnosti v oblasti břicha (15 klinik, 88 %). V těchto případech bylo rozhodnutí pro radikální resekci nádoru jater jednomyslné. V případě mnohočetných adenomů byla motivace k chirurgickému zákroku dána charakterem stížností, velikostí a lokalizací lézí, možnostmi léčby všech nádorů a dostupností a využitím alternativních léčebných postupů, jako je radiofrekvenční ablace.

Dalšími kritérii byly přání otěhotnět, známky malignity, růst nádoru, diagnostické pochybnosti a lokalizace v 7 (41 %), resp. 10 (59 %), 4 (24 %), 5 (29 %) a 7 (41 %) všech nemocnic.

Ve 14 (82 %) nemocnicích došlo k tomu, že histologická analýza resekátu ukázala jinou diagnózu než předoperační diagnóza. Ve většině těchto případů se jednalo o fokální nodulární hyperplazii. Pět (29 %) nemocnic uvedlo několik případů, kdy byl po resekci diagnostikován HCC.

Sledování

Pacienti, kteří byli vedeni formou sledování, byli ve všech nemocnicích sledováni po dobu s mediánem 4 let (rozmezí 1-10). Ve 14 (82 %) ze 17 nemocnic byly ke sledování růstu a maligní transformace použity radiologické nástroje. Po chirurgické resekci nebylo v 5 (29 %) nemocnicích sledování považováno za nezbytné. V ostatních případech byli pacienti sledováni po dobu s mediánem 2 let (rozmezí 1-5). Byl sledován růst nebo reziduální léze. V 15 nemocnicích se od těhotenství neodrazovalo, ale v 11 (65 %) z nich byly zaznamenány přísně stanovené podmínky, jako je časté sledování (4 nemocnice), periferní lokalizace nádoru, která usnadňuje případnou operaci (2 nemocnice), stabilní velikost nádoru (2 nemocnice) a dobrý informovaný souhlas o rizicích v případě těhotenství (2 nemocnice). Ve 4 nemocnicích nebyla u pacientů s HA stanovena žádná omezení. Pouze v 1 nemocnici bylo 1 pacientce doporučeno odložit těhotenství do doby, než bude provedena chirurgická resekce. Sedm nemocnic zaznamenalo 1 nebo více pacientek, u kterých se během těhotenství objevil adenom; k růstu nádoru došlo ve 4 případech. U tří z nich proběhlo těhotenství bez komplikací. V 1 nemocnici podstoupila 1 pacientka chirurgickou resekci během prvního trimestru těhotenství a další pacientka podstoupila předčasný císařský řez ve třetím trimestru kvůli rychle rostoucímu adenomu.

Imaginární případy

Klinická dilemata týkající se HA byla zkoumána na základě 5 imaginárních případů (tabulka 2). Malé asymptomatické adenomy byly řešeny sledováním. V případě velkého adenomu, který se nacházel centrálně v játrech, byla volba mezi sledováním a chirurgickou resekcí obtížná a odpovědi se v tomto bodě značně lišily. V 6 nemocnicích byla v případě mnohočetných adenomů upřednostňována dodatečná biopsie, aby se vyloučila malignita.

Diskuse

Data získaná z tohoto průzkumu ukazují, že většina nizozemských specialistů, kteří odpověděli na dotazník, spoléhá při potvrzení diagnózy HA na vícefázové série CT nebo MRI s kontrastem. Pomocí těchto technik je obvykle možné odlišit adenomy od jiných benigních lézí, jako je fokální nodulární hyperplazie a hemangiom, i od malignit . Nebyl nalezen žádný striktní konsenzus pro optimální zobrazovací vyšetření jaterních lézí. Nejčastěji se k charakterizaci jaterních lézí používala magnetická rezonance pomocí vícefázových dynamických kontrastních technik. Dostupnost tkáňově specifických kontrastních látek v MRI, např. gadobenát dimegluminu, který je jednou z nejnověji používaných látek při zobrazování jater, umožňuje charakterizovat léze na základě jejich buněčného složení, vzoru zesílení a morfologických vlastností . Použití této vysoce moderní zobrazovací metody při diferenciální diagnostice ložiskové jaterní léze zabrání zbytečné jaterní biopsii nebo operaci. Úloha perkutánní jaterní biopsie pod ultrazvukovou kontrolou je diskutabilní, protože různé studie naznačují, že histologie z jehlové biopsie nemusí být průkazná, pokud jde o HA, fokální nodulární hyperplazii a dobře diferencovaný HCC . Pouze 2 nemocnice v našem dotazníku uvedly, že ke stanovení diagnózy HA je nutná biopsie.

Konzervativní léčba, včetně sledování pomocí zobrazovacích metod a přerušení podávání OC, byla počáteční politikou ve všech nemocnicích (obr. 1). Tato strategie je v souladu s několika studiemi obhajujícími konzervativní přístup . Někteří autoři zdůrazňují možnost maligní transformace u velkých lézí a přiklánějí se k resekci HA >5 cm. Vztah mezi velikostí nádoru a rizikem krvácení je nejasný. Po ruptuře nebo krvácení z HAs je obtížné určit velikost původního nádoru, protože hematom může narušit spolehlivost zobrazení. Zatímco většina pacientů s adenomem je asymptomatická, až 60 % pacientů s příznaky má známky krvácení . Ačkoli je velikost nádoru nejdůležitějším faktorem pro rozhodnutí, zda zvládnout léčbu pozorováním, nebo provést chirurgickou resekci, stejně důležitým určujícím faktorem byla bolest břicha. Chirurgická resekce HA je popisována jako účinná metoda ke snížení obtíží. Různí odborníci však zdůrazňují, že je třeba se ujistit, že příznaky souvisejí s HA . Bolest břicha často vzniká v důsledku náhlého zvětšení objemu hematomu. Krvácení lze zvládnout konzervativně a resorpce hematomu může stejně tak snížit příznaky. Mnoho odborníků odpovědělo, že u dynamicky stabilních pacientů upřednostňují vyčkávací politiku . Lokalizace HA a chirurgická rizika určují, zda je chirurgický přístup proveditelný. Pokud existují pochybnosti o radiologické diagnóze, odborníci spíše upřednostňují chirurgickou resekci, tj. vyloučení HCC.

Klinická dilemata nastávají, když je třeba zvážit více výše uvedených faktorů. V těchto situacích je složité stanovit vhodnou léčebnou strategii a komentáře jednotlivých odborníků se značně liší. Použití zobrazovacích metod je při sledování HA nezbytné, protože existuje velký rozpor mezi klinickými příznaky pacientů a velikostí nebo růstem adenomu.

Je třeba si uvědomit, že je obtížné rozhodnout se odradit od těhotenství jinak zdravé mladé ženy. Ve většině klinik se od těhotenství neodrazovalo, ale ve většině pomyslných případů chtěla většina odborníků vyloučit riziko krvácení resekcí před otěhotněním. V nedávno publikovaném přehledu 27 žen, které byly těhotné s HA in situ, došlo k ruptuře u 16 z nich, což v 7 případech vedlo k úmrtí matky nebo dítěte . Je však třeba poznamenat, že všechny tyto kazuistiky byly publikovány v 70. nebo 80. letech 20. století. V tomto období bylo rutinní používání ultrazvuku méně časté a mohlo dojít ke zpoždění diagnózy z důvodu záměny s jinými onemocněními souvisejícími s těhotenstvím, jako je preeklampsie nebo plicní embolie. Pokud jsou ženy informovány o možných rizicích, je bezpečné těhotenství povolit, zejména pokud je léze přístupná pro omezenou chirurgickou resekci. Zdá se neopodstatněné odrazovat všechny ženy s HA od těhotenství.

U žen s jasnou diagnózou jedné HA o průměru <5 cm a bez stížností většina odborníků doporučuje konzervativní postup. Po vysazení OC se zdá, že HA neroste a pravděpodobnost krvácení se snižuje . Pokud je diagnóza HA nejistá a v diferenciální diagnostice zůstává diagnóza HCC, doporučuje se radikální resekce nádoru. V našem centru se chirurgická léčba solitárních adenomů omezuje na pacientky s lézí o velikosti ≥ 5 cm, na pacientky, u nichž nelze vyloučit malignitu, a na léze, které nevykazují adekvátní regresi po vysazení OC, zejména v případě žen s přáním otěhotnět . Vzhledem k invazivní povaze jaterní chirurgie a riziku pooperační morbidity jsou však nutné jiné léčebné strategie. Několik autorů popsalo úspěšné použití minimálně invazivních strategií, jako je transarteriální (chemo)embolizace a radiofrekvenční ablace . Úloha těchto alternativních léčebných postupů v případě HA musí být ještě stanovena v klinických studiích.

Nedávná identifikace genových mutací, jako jsou mutace v hepatocytárním jaderném faktoru 1α a β-kateninu, které zřejmě korelují s fenotypem HA, vytvoří základ pro novou klasifikaci genotypu/fenotypu HA. Tento vývoj snad umožní významné zlepšení interpretace jaterní biopsie, což vytvoří možnost předvídat riziko krvácení a maligní transformace a možnost navrhnout lepší pokyny, pokud jde o sledování a léčbu .

Dospěli jsme k závěru, že léčba HA v Nizozemsku je poměrně jednotná. Ve složitých situacích, kdy může hrát roli při určování strategie léčby více faktorů, jako je těhotenství nebo mnohočetné adenomy, se však názory respondentů na léčbu a sledování velmi liší.

Protože údajů založených na důkazech je v literatuře málo, doporučuje se, aby si nizozemští odborníci vyměňovali poznatky a údaje o pacientech s HA s cílem vypracovat co nejvhodnější pokyny ve složitých situacích, což odůvodňuje individuální přístup. Tím se předejde zbytečným chirurgickým zákrokům a může se nabídnout vyvážené poradenství ohledně těhotenství v případě složitějších případů.

Poděkování

Děkujeme následujícím nemocnicím za odpovědi na dotazník: VU Medical Centre, Amsterdam; University Medical Centre, Groningen; Academic Hospital, Maastricht; Academic Medical Centre, Amsterdam; University Medical Centre St. Radboud, Nijmegen; University Medical Centre, Leiden; University Medical Centre, Utrecht; Erasmus Medical Centre, Rotterdam; Maasland Hospital, Sittard; Reinier de Graaf Groep, Delft; Medical Centre, Leeuwarden; Gelre Hospital, Apeldoorn; Maxima Medical Centre, Veldhoven; Medical Spectrum Twente, Enschede; Rijnstate Hospital, Arnhem; Amphia Hospital, Breda; Haaglanden Medical Centre, Haag.

Kontakty autora

Detaily článku / publikace