Při anti-VEGF terapii se u pacientů s neovaskulární věkem podmíněnou makulární degenerací obvykle významně zlepšuje zraková ostrost a kvalita života. Přestože krátkodobé výsledky nejsou nijak závratné, přetrvává několik důležitých otázek týkajících se dlouhodobé léčby těchto pacientů. Patří mezi ně:
- Který přípravek je nejlepší?
- Jak často by se mělo léčit?
- Způsobuje dlouhodobé podávání těchto látek ztrátu a poškození zraku?
- Jsou na obzoru nové platformy pro dlouhodobé podávání těchto látek?
- Tento článek odpovídá na tyto otázky na základě výsledků klíčových klinických studií.
Jsou si všechny anti-VEGF látky rovny? Jak často bychom měli léčit?“
V roce 2006 prokázaly přelomové studie ANCHOR a MARINA účinnost a bezpečnost ranibizumabu (Lucentis, Roche/Genentech) s měsíčním dávkováním. Pacienti získali po dvou letech 10,7, resp. 6,6 písmen.1-2 Následně paralelní studie VIEW1 a VIEW2 prokázaly průměrné zlepšení vidění po dvou letech u afliberceptu (Eylea, Regeneron Pharmaceuticals) q8 týdnů po třech úvodních měsíčních dávkách.3
Následující studie umožnily vyhodnotit účinnost těchto léků s využitím méně častých dávkovacích intervalů včetně čtvrtletních, pro re nata (PRN) a režimů treat-and-extend. Studie PIER zkoumala čtvrtletní dávkování ranibizumabu po třech měsíčních zaváděcích dávkách, a přestože byla lepší než pozorování, pacienti ve studii PIER ztratili po jednom roce 2,3 písmene oproti výchozímu stavu.4
Jednou z prvních výjimek byla studie PrONTO fáze I/II, která hodnotila 40 pacientů po dobu dvou let s měsíčním sledováním a PRN retreatmentem na základě zrakové ostrosti, klinického vyšetření a parametrů optické koherentní tomografie.5 Výsledky zrakové ostrosti se blížily výsledkům studií ANCHOR a MARINA s téměř polovičním počtem injekcí, ale studie postrádala kontrolní rameno s měsíční léčbou. Tyto výsledky nebyly v následujících studiích PRN zopakovány.
Studie HARBOR srovnávala měsíční a PRN dávkování ranibizumabu. Skupina s měsíční dávkou 0,5 mg získala po 24 měsících 9,1 písmene oproti 7,9 písmene u skupiny s PRN. Ačkoli tento rozdíl nebyl statisticky významný, medián počtu injekcí (nikoli však počet návštěv) se snížil z 21,4 na 13,3.6
CATT a IVAN byly podobné studie, které porovnávaly měsíční a PRN dávkování ranibizumabu a off-label bevacizumabu (Avastin, Roche/Genentech). Po dvou letech bylo v obou studiích zjištěno, že dávkování PRN není horší než měsíční léčba (s výjimkou PRN bevacizumabu ve studii CATT), ačkoli ve skupinách s měsíční léčbou byl zaznamenán trend k lepšímu vidění.7,8
TREX srovnávala měsíční podávání ranibizumabu s režimem treat-and-extend (T&E).9 Rozdíl v zrakové ostrosti opět nebyl statisticky významný (10,5 ve skupině s měsíčním podáváním a 8,7 ve skupině T&E), ale měl tendenci k lepšímu vidění ve skupině s měsíčním podáváním. Průměrný počet injekcí byl 25,5 oproti 18,6 za dva roky. Žádný pacient z měsíční kohorty také neztratil více než 2 písmena, zatímco pět pacientů ze skupiny T&E ztratilo alespoň 3 řádky zraku.
Ačkoli tyto studie prokázaly statisticky podobné výsledky při měsíčním dávkování v krátkodobém horizontu, absolutní výsledky údajů byly téměř jednohlasně lepší při měsíčním dávkování anti-VEGF přípravků.
Co se stane po dvou letech?
Údaje po dvou letech z těchto klinických studií není tak snadné interpretovat a použít jako údaje z klinických studií, především proto, že tyto rozšiřující studie hodnotily především dlouhodobou bezpečnost léků. Sledování a léčebné plány tedy nebyly tak přísné.
HORIZON byla rozšiřující studie pro pacienty ze studií MARINA, ANCHOR a FOCUS. Tito pacienti se neřídili protokolem; léčbu dostávali podle uvážení zkoušejících během hodnotících návštěv každé tři až šest měsíců. Po čtyřech letech pacienti studie HORIZON v podstatě ztratili počáteční přírůstky VA a regredovali k výchozímu vidění (-0,1 písmene).10 Další analýza dat zjistila souvislost mezi lepším viděním a větším počtem injekcí.
Pětiletá studie CATT hodnotila pacienty sledované a léčené podle uvážení vyšetřovatelů po prvních dvou letech studie. V průměru pacienti ztratili 3 písmena ve srovnání s výchozím viděním. Pacienti byli sledováni v průměru osmkrát ročně a podstoupili v průměru pět ošetření ročně.11 Následovala diskuse o tom, zda ztráta zraku byla způsobena nedostatečnou léčbou nebo rozvojem makulární atrofie, ale studie nebyla dostatečně výkonná, aby tento rozdíl odhalila.12
Prodloužená studie VIEW 1 sledovala pacienty důsledněji. Účastníci dostávali dávkování s pevným intervalem >q8 týdnů, ale mohli dostávat častější léčbu, pokud splnili předem stanovená kritéria. V tomto prodloužení si pacienti zachovali mnohem lepší vidění, přičemž průměrný zisk vidění oproti výchozímu stavu činil 7,1 písmene (ve srovnání se ziskem 10,4 písmene při jednoročním primárním cíli).13
Co se děje v dlouhodobém horizontu a záleží na frekvenci dávkování?“
Nejlepší dlouhodobé údaje máme z observačních studií. Studie SEVEN-UP byla rozšířením studií s ranibizumabem. Přestože nebyl předem stanoven plán návštěv ani injekční protokol, údaje poskytují určité informace. Po sedmi letech pacienti v průměru ztratili 8,6 písmen oproti výchozímu stavu. Pacienti, kteří v následujících třech letech nedostávali žádné injekce, ztratili 8,7 písmen oproti výchozímu stavu, pacienti, kteří dostávali jednu až pět injekcí, ztratili 10,8 písmen, pacienti, kteří dostávali šest až deset injekcí, ztratili 6,9 písmen a pacienti, kteří dostávali více než 11 injekcí, získali 3,9 písmen oproti výchozímu stavu.14
The Fight Retinal Blindness Study Group z Austrálie sledovala pacienty léčené anti-VEGF po dobu sedmi let. Tito pacienti ztratili v průměru 2,6 písmene oproti výchozímu stavu, přičemž dostávali v průměru pět injekcí ročně po druhém roce, kdy získali 4 písmena oproti výchozímu stavu.15
Studie FIDO byla pozorovací studií v jednom centru, která používala fixní dávkování q4 týdny po dobu prvních dvou let a >q8 týdnů poté. Tito pacienti získali oproti výchozímu stavu 12,1 písmen (z maxima 16,1 písmen ve dvou letech) při průměrném počtu 10,5 injekcí za rok.16
Hlavním poselstvím těchto dlouhodobých observačních studií je, že je zřejmé, že v průměru se více injekcí promítlo do lepšího vidění.17
Nyní máme k dispozici údaje za 10 let
V poslední době tři velké observační studie poskytly údaje za 10 let a výsledky zůstávají konzistentní: Více injekcí vede k lepší zrakové ostrosti. Doktor Mark Gillies a jeho kolegové uvedli pozorovací údaje z Austrálie a Nového Zélandu a Švýcarska. U pacientů z ANZ se průměrný zrak snížil o 0,9 písmen oproti výchozímu stavu po 10 letech s mediánem 5,3 injekcí/rok při režimu T&E ve srovnání se švýcarskými pacienty, jejichž zrak se snížil v průměru o 14,9 písmen s mediánem 4,2 injekcí ročně při režimu PRN. Jejich závěr byl, že nepřetržitou léčbou a větším počtem injekcí se dosáhlo lepšího vidění.17
Matthew Starr, MD, a jeho kolegové hodnotili soubor, který zahrnoval pacienty, kteří podstoupili alespoň dvě injekce. V průměru pacienti dostávali pět až sedm injekcí ročně. Oči, které dostávaly alespoň jednu injekci ročně, ztratily přibližně 7 písmen oproti výchozímu stavu, zatímco oči, které nedostávaly alespoň jednu injekci ročně, ztratily 15 písmen oproti výchozímu stavu.18
Naše desetiletá kohorta pacientů s FIDO dosáhla průměrného zvýšení zraku o 11,3 písmen z maximálních 15,9 písmen při průměrném počtu 10,1 injekcí ročně během sledovaného období.19
Je důležité poznamenat, že s porovnáváním napříč studiemi jsou spojena rizika vzhledem k rozdílné počáteční zrakové ostrosti a populaci pacientů, ale sklony a trendy platí pro korelaci většího počtu injekcí s lepším viděním. Obrázek (strana 29) shrnuje desetileté údaje ze tří studií.
Vede častá léčba k progresi geografické atrofie?“
Obavy z progrese geografické atrofie při léčbě anti-VEGF vyvolávají obavy a jsou často uváděným důvodem pro to, aby léčba nebyla častá. Některé důkazy naznačují, že riziko ztráty zraku v důsledku nedostatečné léčby daleko převažuje nad touto potenciální obavou. Studie SEVEN-UP prokázala vyšší výskyt GA u ostatních očí než u očí léčených anti-VEGF14.
Dále údaje z desetileté studie FIDO prokázaly o něco nižší výskyt GA se ztrátou zraku po 10 letech u léčených očí ve srovnání s neléčenými spolužáky (15 vs. 19 %).19 Je pravděpodobné, že progrese skutečné GA je nezávislá na
léčbě anti-VEGF a to, co je pozorováno, je vysychání neovaskulárního komplexu, které vypadá jako GA, ale s méně škodlivým dopadem na zrak.
Bottom Line
Kontinuální, pravidelná léčba anti-VEGF přípravky poskytuje vynikající výsledky v léčbě vlhké AMD. Dlouhodobé údaje ukazují, že riziko ztráty zraku je větší při nedostatečné léčbě než při kontinuální léčbě v pravidelných intervalech, jak je v současné době uplatňováno při dávkování ve fixních intervalech nebo při konzervativních režimech „treat-and-extend“. Platformy dlouhodobého podávání, jako je systém port-delivery a genová terapie, se zdají být slibné, protože snižují překážky nedodržování léčby, zátěž spojenou s častými návštěvami a problémy spojené s proměnlivými požadavky na individuální dávkování. RS
1. Brown DM, Kaiser PK, Michels M, et al. Ranibizumab versus verteporfin u neovaskulární věkem podmíněné makulární degenerace. N Engl J Med. 2006;355:1432-1444.
2. Rosenfeld PJ, Brown DM, Heier JS, et al. MARINA Study Group, Ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration. N Engl J Med. 2006;355:1419-1431.
3. Schmidt-Erfurth U, Kaiser PK, Korobelnik JF, et al. Intravitreal aflibercept injection for neovascular age-related macular degeneration: ninety-six-week results of the VIEW studies. Ophthalmology. 2014;121:193-201.
4. Regillo CD, Brown DM, Abraham P, et al. Randomized, double-masked, sham-controlled trial of ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration: PIER Study year 1. Am J Ophthalmol. 2008;145:239-248.
5. Lalwani GA, Rosenfeld PJ, Fung AE, et al. Variabilní dávkovací režim s intravitreálním ranibizumabem u neovaskulární věkem podmíněné makulární degenerace: rok 2 studie PrONTO. Am J Ophthalmol. 2009;148:43-58.
6. Ho AC, Busbee BG, Regillo CD, et al, for the HARBOR Study Group. Čtyřiadvacetiměsíční účinnost a bezpečnost 0,5 nebo 2,0 mg ranibizumabu u pacientů se subfoveální neovaskulární věkem podmíněnou makulární degenerací. Ophthalmology. 2014;121:2181-2192.
7. Martin DF, Maguire MG, Fine SL a kol. za výzkumnou skupinu CATT (Comparison of Age-related Macular Degeneration Treatments Trials). Ranibizumab a bevacizumab pro léčbu neovaskulární věkem podmíněné makulární degenerace: dvouleté výsledky. Ophthalmology. 2012;119:1388-1398.
8. Chakravarthy U, Harding SP, Rogers CA, et al. Alternative treatments to inhibit VEGF in age-related choroidal neovascularization: 2-year findings of the IVAN randomized control trial. Lancet. 2013;382:1258-1267.
9. Wykoff CC, Ou WC, Brown DM, et al. Randomizovaná studie léčby a prodloužení oproti měsíčnímu dávkování u neovaskulární věkem podmíněné makulární degenerace: 2leté výsledky studie TREX-AMD. Ophthalmol Retina. 2017;1:314-321.
10. Singer MA, Awh CC, Sadda S, et al. HORIZON: An open-label extension trial of ranibizumab for choroidal neovascularization secondary to age-related macular degeneration. Ophthalmology. 2012;119:1175-1183.
11. Maguire MG, Martin DF, Ying GS, et al. Pětileté výsledky léčby neovaskulární makulární degenerace související s věkem pomocí antivaskulárního endoteliálního růstového faktoru: The comparison of age-related macular degeneration treatments trials. Ophthalmology. 2016;123:1751-1761.
12. Grunwald JE, Pistilli M, Ying GS, et al. Růst geografické atrofie ve srovnání studií léčby věkem podmíněné makulární degenerace. Ophthalmology. 2015;122:809-816.
13. Kaiser PK, Singer M, Tolentino M, et al. Long-term safety and visual outcome of intravitreal aflibercept in neovascular age-related macular degeneration. Ophthalmol Retina. 2017;1:304-313.
14. Rofagha S, Bhisitkul RB, Boyer DS, Sadda SR, Zhang K, for the SEVEN-UP Study Group. et al. Seven-year outcomes in ranibizumab-treated patients in the ANCHOR, MARINA, and HORIZON: A multicenter cohort study (SEVEN-UP). Ophthalmology. 2013;120:2292-2299.
15. Gillies MC, Campain A, Barthelmes D, et al, for the Fight Retinal Blindness Study Group. Dlouhodobé výsledky léčby neovaskulární věkem podmíněné makulární degenerace: Data z observační studie. Ophthalmology. 2015;122:1837-1845.
16. Peden MC, Suñer IJ, Hammer ME, Grizzard WS. Dlouhodobé výsledky u očí, které dostávají fixní intervalové dávkování látek proti cévnímu endoteliálnímu růstovému faktoru u vlhké věkem podmíněné makulární degenerace. Ophthalmology. 2015;122:803-808.
17. Gillies M, Arnold J, Bhandari S, et al. Desetileté výsledky neovaskulární věkem podmíněné makulární degenerace ze dvou regionů. Am J Ophthalmol. 2020;210:116-124.
18. Starr MR, Kung FF, Bui YT, et al. Desetileté sledování pacientů s exsudativní věkem podmíněnou makulární degenerací léčených intravitreálními injekcemi antivaskulárního endoteliálního růstového faktoru. Retina. Zveřejněno online 13. listopadu 2019.
19. Suñer IJ, Peden MC, Hammer ME, Grizzard WS. Desetileté výsledky u očí, které dostávají fixní intervalové dávkování antivaskulárního endoteliálního růstového faktoru pro vlhkou věkem podmíněnou makulární degeneraci. Příspěvek přednesený na konferenci Retina Society 2019; 12. září 2019; Londýn, Velká Británie
20. Campochiaro PA, Marcus DM, Awh CC, et al. The port delivery system with ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration: results from the randomized phase 2 LADDER clinical trial. Ophthalmology. 2019;126:1141-1154.
21. Ho AC; studijní skupina Janssen/ORBIT. Programy přesného doručování pro buněčnou a genovou terapii. Příspěvek přednesený na konferenci: Vail Vitrectomy Meeting; 10. února 2019; Vail, CO.
22. Genová terapie ADVM-022 pro vlhkou formu AMD (OPTIC). Sponzor: MUDr: Sponzor: Adverum Biotechnologies. Identifikátor ClinicalTrials.gov: NCT03748784. Dostupné na adrese: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03748784. Přístup 18. dubna 2020.
23. Společnost RegenxBio oznámila finanční a provozní výsledky za první čtvrtletí roku 2019 a další pozitivní průběžné výsledky studie fáze I/IIa pro RGX-314 pro léčbu vlhké formy AMD . Rockville, MD; 7. května 2019. https://www.prnewswire.com/news-releases/regenxbio-reports-first-quarter-2019-financial-and-operating-results-and-additional-positive-interim-phase-iiia-trial-update-for-rgx-314-for-the-treatment-of-wet-amd-300845423.html Přístup 9. července 2020.
.