Po krátkém působení v týmu Newark Eagles v Negro National League v letech 1944 a 1945 podepsal Newcombe smlouvu s Dodgers. Spolu s chytačem Royem Campanellou hrál Newcombe za první rasově integrovaný baseballový tým založený ve Spojených státech ve 20. století, Nashua Dodgers z New England League v roce 1946. Za Nashuu hrál i v roce 1947, než byl v roce 1948 přeřazen do týmu Montreal Royals z mezinárodní ligy třídy AAA.
Newcombe debutoval za Brooklyn 20. května 1949 a stal se po Danu Bankheadovi a Satchelu Paigeovi třetím afroamerickým nadhazovačem v první lize. Effa Manley, obchodní manažer Eagles, souhlasil s tím, aby Branch Rickey z Dodgers podepsal s Newcombem smlouvu. Manley za propuštění Newcombeho nedostal žádnou kompenzaci: str. 288. Newcombe okamžitě pomohl Dodgers k ligovému prvenství, když získal sedmnáct vítězství, vedl ligu v počtu shutoutů a nadhodil 32 bezchybných směn za sebou. Patřil také mezi první čtyři černošské hráče, kteří byli jmenováni do All-Star týmu, spolu se spoluhráči Jackie Robinsonem a Royem Campanellou a Larrym Tobym z Indians. Newcombe byl vyhlášen nováčkem roku časopisem The Sporting News i Asociací amerických baseballových novinářů. V roce 1950 vyhrál 19 zápasů a v následující sezóně 20 zápasů, v roce 1951 také vedl ligu v počtu strikeoutů. V památném zápase play-off mezi Dodgers a Giants na konci sezóny 1951 vystřídal Newcomba v dolní části deváté směny Ralph Branca, když Clyde Sukeforth dal pokyn manažerovi Chucku Dressenovi, aby Brancu nasadil. Branca pak odevzdal Bobbymu Thomsonovi homerun a zajistil Giants vítězství.
Po dvou letech povinné vojenské služby během korejské války zažil Newcombe v roce 1954 neúspěšnou sezónu (9-8 s průměrem 4,55), ale v následujícím roce se vrátil do formy a skončil druhý v NL v počtu vítězství i v průměru získaných bodů (20-5 a 3,20) a Dodgers vyhráli svou první Světovou sérii v historii klubu. Ještě lepší sezónu měl v roce 1956, kdy měl bilanci 27-7, 139 strikeoutů a ERA 3,06, pět shutoutů a 18 kompletních zápasů, čímž podruhé za sebou vedl ligu v procentuální úspěšnosti vítězství. Byl vyhlášen nejlepším nadhazovačem Národní ligy a získal historicky první cenu Cy Young Award, která se tehdy udělovala nejlepšímu nadhazovači v kombinované první lize. Byl jediným hráčem, který získal ocenění MVP, Cy Young a Rookie of the Year, dokud se to v roce 2011 nepodařilo Justinu Verlanderovi. Newcombe měl ve Světové sérii 1956 těžké období. Ve druhém zápase vyřadil Newcombeho ze hry v první směně grand slam Yogiho Berry. Newcombe opustil hřiště ještě v průběhu hry a napadl Michaela „Bustera“ Browna, hlídače parkoviště před brooklynským Ebbets Field. V sedmém zápase byl poraženým nadhazovačem. Berra, který proti němu v sérii odpálil tři homeruny, dva z nich v sedmém zápase. Yankees a Johnny Kucks vyhráli 9:0.
Po přestěhování Dodgers do Los Angeles začal Newcombe v roce 1958 s bilancí 0-6, než byl vyměněn do Cincinnati Reds za Steva Bilka, Johnnyho Klippsteina a dva hráče, kteří budou jmenováni později během sezony. V Cincinnati měl bilanci 24-21, dokud nebyla jeho smlouva v polovině roku 1960 prodána Clevelandu. V Clevelandu skončil s bilancí 2-3 a poté byl propuštěn a ukončil svou prvoligovou kariéru. Newcombe přiznal, že v úpadku jeho kariéry hrál významnou roli alkoholismus.
Dne 28. května 1962 podepsal Newcombe smlouvu s týmem Chunichi Dragons z Centrální ligy Nippon Professional Baseball. Newcombe odehrál v Japonsku jednu sezónu, v níž si rozdělil čas jako outfielder a first baseman, nadhazoval pouze v jednom zápase. V 81 zápasech odpálil 0,262 s 12 homeruny a 43 doběhy (RBI).
V průběhu své desetileté prvoligové kariéry zaznamenal Newcombe bilanci 149-90, 1129 strikeoutů a ERA 3,56, 136 kompletních zápasů a 24 shutoutů při 2154 nadhozech. Kromě svých nadhazovačských schopností byl Newcombe i nebezpečným pálkařem, v sezóně 1955 odpálil sedm homerunů. Na pálce měl průměr .271 (devátý nejlepší průměr v historii mezi nadhazovači), 15 homerunů, 108 RBI, 238 hitů, 33 double, tři triple, 94 doběhů a osm ukradených met.