Multifaktoriální patogeneze autoimunitních onemocnění byla široce potvrzena; řada důkazů totiž zdůrazňuje interakci mezi genetickými a environmentálními faktory při určování rozvoje autoimunity . Vyšší poměr shody mezi jednovaječnými dvojčaty ve srovnání s dvojvaječnými dvojčaty nebo jinými sourozenci potvrdil úlohu genetických faktorů v patogenezi mnoha autoimunitních onemocnění. V poslední době umožnily asociační studie celého genomu identifikovat několik genetických lokusů spojených nejen s náchylností k onemocnění, ale také se specifickými klinickými projevy nebo následky . Proteiny kódované geny spojenými s autoimunitními chorobami se podílejí na několika zánětlivých mechanismech, jako je prezentace antigenu, interferon typu I, signalizace Toll-like receptorů a NF-κB, funkce B-buněk a T-buněk, apoptóza a clearance buněčných zbytků a imunitních komplexů . Genetické varianty by mohly vyvolat modifikace proteinů, pokud jde o míru produkce a funkci, s možnými změnami v souvisejících procesech. Různá autoimunitní onemocnění jsou navíc spojena se stejnými genetickými modifikacemi, což naznačuje společnou genetickou cestu ke ztrátě tolerance a indukci autoimunity .
Předkládané zvláštní číslo obsahuje 2 přehledy a 12 výzkumných článků, které se zaměřují na aspekty související s genetickými faktory při určování náchylnosti a fenotypu autoimunitních onemocnění. Je zajímavé, že kromě klasických autoimunitních onemocnění, jako je systémový lupus erythematodes (SLE) a Sjögrenův syndrom (SjS), byly zkoumány i další, což činí toto zvláštní číslo ještě zajímavějším. Při pohledu na široké spektrum genetiky a autoimunity byla vyhodnocena úloha alel HLA-DRB1 u velké kohorty pacientů postižených různými autoimunitními chorobami, přičemž byly zjištěny asociace mezi konkrétními alelami a různými chorobami a nedostatečné zastoupení HLA-DRB13 u všech hodnocených chorob . Zcela nedávná práce tuto roli HLA-DRB13 potvrdila, když ukázala, že některé alely jsou spojeny s ochranou před ACPA pozitivní RA, ale nikoli s významnou ochranou před ACPA u jedinců bez RA. Tyto údaje naznačují, že HLA-DRB13 ovlivňuje především vznik ACPA-pozitivní RA u ACPA-pozitivních jedinců bez RA .
Ve zvláštním čísle je navíc uvedeno zajímavé hodnocení rodinné agregace příbuzných prvního stupně a také segregační analýza v rodinách s výskytem autoimunitních onemocnění. Zdá se, že polyautoimunita a mnohočetný autoimunitní syndrom jsou závislé znaky, zatímco pohlaví, věk a věk nástupu jsou vzájemně související faktory, které rovněž ovlivňují autoimunitu.
Pět studií se zabývalo úlohou genetických faktorů v náchylnosti a fenotypech SLE. Konkrétně byla zkoumána souvislost mezi polymorfismy genu pro podjednotku pi receptoru kyseliny gama-aminomáselné (GABRP), neurologickými onemocněními a náchylností k SLE, přičemž byly zjištěny významné rozdíly z hlediska frekvence genotypů (rs929763, rs732157 a rs3805455) u pacientů se SLE ve srovnání s kontrolní skupinou. V tomto čísle byl poprvé naznačen důkaz o úloze polymorfismů modulátoru α cyklického AMP-responzivního elementu (CREMα) v náchylnosti k SLE. Proteiny CREM jsou členy nadrodiny proteinů leucinového zipu jaderných transkripčních faktorů a působí jako regulátory přenosu signálu zprostředkovaného cAMP. Vycházíme-li z důkazů prokazujících nadměrnou expresi CREMα v T buňkách pacientů se SLE, zdá se, že specifické SNP CREMα (rs2295415, rs1057108) jsou spojeny s náchylností k SLE.
Genetické faktory jsou spojeny nejen s náchylností k SLE, ale také se specifickými fenotypy onemocnění: dosud publikovaná data pocházející z analýzy malých kohort, která neumožnila získat jednoznačné výsledky. Pozoruhodné je, že většina dosud publikovaných studií o této vazbě se zaměřila na vliv genetických faktorů při určování renálních projevů. V tomto zvláštním čísle byl naznačen vztah mezi SNP ATG5 a lupusovou nefritidou, a to pomocí nového přístupu systémové genetiky.
Zajímavým tématem je navíc expanze B regulačních buněk u pacientů se SLE. Bylo zjištěno, že tato buněčná podskupina, charakterizovaná vysokou expresí IL-10, je u pacientů se SLE zvýšená a v korelaci s aktivitou onemocnění. Tento výsledek naznačuje, že expanze těchto buněk by mohla představovat snahu regulačních imunitních odpovědí o udržení autotolerance a potlačení aktivity onemocnění SLE. S genetickými faktory byly spojeny i další systémové a orgánově specifické autoimunitní choroby. U SjS a lymfomageneze související se Sjögrenovou chorobou byla zjištěna souvislost s genetickými variantami v lokusu hlavního histokompatibilního komplexu (MHC). Kromě toho byly popsány i genetické varianty mimo lokus MHC, například ty, které se týkají genů interferonové dráhy typu I, signalizace NF-κB, funkce B-buněk a T-buněk a metylačních procesů.
Dvě další studie hodnotily dětská autoimunitní onemocnění, jako je juvenilní idiopatická artritida (JIA) a autoimunitní hepatitida (AIH). Byla naznačena souvislost mezi špatnou prognózou pacientů s JIA a lokusem genu TRAF1/C5, ačkoli k potvrzení tohoto výsledku jsou zapotřebí rozsáhlejší studie. Dále byla hodnocena úloha polymorfismů IL-13, IL-4RA a HLA-DRB1 u AIH typu I, přičemž byla zjištěna souvislost se specifickými genetickými variantami.
U dalšího jaterního onemocnění, primární sklerotizující cholangitidy (PSC), byla hodnocena exprese enzymu sulfotransferázy 2A1 (SULT2A1), přičemž byla zjištěna změna exprese SULT2A1, která pravděpodobně souvisí se zhoršenou hepatoprotekcí. Analýza miRNA navíc naznačila roli miR-378a-5p v expresi SULT2A1.
V rozsáhlé populaci bylo zkoumáno velké množství SNP v genech, které byly dříve spojovány s kožním autoimunitním onemocněním plakovou psoriázou (PS). Rozlišení mezi typem I (časný nástup, <40 let) a typem II (pozdní nástup, ≥40 let) PS odhalilo souvislost mezi časným nástupem a polymorfismy genů CLMN, FBXL19, CCL4L, C17orf51, TYK2, IL-13, SLC22A4, CDKAL1 a HLA-B/MICA. Dále byla zjištěna významná souvislost mezi věkem při nástupu onemocnění a variantami genů PSORS6, TNF-, FCGR2A, TNFR1, CD226, HLA-C, TNFAIP3 a CCHCR1. Tyto údaje naznačují roli genetických faktorů při určování věku nástupu onemocnění u pacientů s plakovou psoriázou.
Další orgánově specifické autoimunitní onemocnění, uveitida, bylo zkoumáno z hlediska interakce mezi onemocněním a polymorfismem genu IL-6 a HLA-B27. Byla zjištěna významně vyšší frekvence minoritní alely pro rs1800795 u pacientů se středně těžkou uveitidou ve srovnání s kontrolami, což naznačuje roli IL-6 jako terapeutického cíle u pacientů s uveitidou spojenou s HLA-B27. V neposlední řadě byla provedena studie na 235 probandech s hemochromatózou, která prokázala přítomnost autoimunitních onemocnění u vysokého procenta subjektů, přičemž nejčastější byla Hashimotova tyreoiditida. Pozoruhodné je, že riziko autoimunity v tomto případě nebylo spojeno s žádným haplotypem HLA.
Závěrem lze říci, že toto zvláštní vydání přináší zajímavé údaje týkající se genetických faktorů spojených s různými systémovými a orgánově specifickými autoimunitními onemocněními a hodnotí genetický vliv jak na náchylnost k onemocnění, tak na fenotypy onemocnění. Je zřejmé, že existuje naléhavá potřeba dalších studií využívajících velké kohorty, které rozšíří naše znalosti, protože v současné době se odhaduje, že bylo identifikováno pouze asi 15 % genetických faktorů přispívajících k náchylnosti k autoimunitním onemocněním . Kromě genetických asociačních studií by navíc měly být prováděny funkční analýzy zaměřené na odhalení mechanistické role jednotlivých faktorů. Nové techniky, včetně studií sekvenování nové generace, dále přispějí a rozšíří naše chápání genetického základu autoimunity.
Fulvia Ceccarelli
Nancy Agmon-Levin
Carlo Perricone
.