Hesensko-Darmstadtsko bylo během napoleonských válek členem Napoleonova Rýnského spolku. Rychle se rozrůstající Hesensko-Darmstadtsko se během mediatizací stalo spojením menších německých států, například Kolínského kurfiřtství. Právní mozaika státu vyvrcholila dekretem Ludvíka I. z 1. října 1806, kterým byly zrušeny staré územní statky, což změnilo Hesensko-Darmstadt „z mozaiky patrimoniálních fragmentů v centralizovanou absolutní monarchii“. Vestfálské vévodství, které Hesensko-Darmstadtsko získalo v roce 1803, bylo během Vídeňského kongresu postoupeno Pruskému království. Hesensko-Darmstadtsko však dostalo jako kompenzaci část území na západním břehu Rýna, včetně významné spolkové pevnosti v Mohuči.
Sousední Hesensko-Kaselské zemské hejtmanství podporovalo Prusko v boji proti Napoleonovi a bylo začleněno do Vestfálského království. Na Vídeňském kongresu bylo Hesensko-Kasselsko obnoveno jako Hesenské kurfiřtství. Aby se obě hesenské državy odlišily, změnilo velkovévodství v roce 1816 svůj název na Velkovévodství Hesensko a při Rýnu (německy Großherzogtum Hessen und bei Rhein).
V roce 1867 se severní polovina velkovévodství (Horní Hesensko) stala součástí Severoněmeckého spolku, zatímco polovina velkovévodství jižně od Mohanu (Starkenburg a Porýnské Hesensko) zůstala mimo něj. V roce 1871 se stalo součástí Německého císařství. Poslední velkovévoda Ernst Ludwig (vnuk královny Viktorie a bratr ruské carevny Alexandry) byl na konci první světové války donucen opustit trůn a stát byl přejmenován na Lidový stát Hesensko (Volksstaat Hessen).
Po druhé světové válce se většina státu spojila s Frankfurtem nad Mohanem, oblastí Waldeck (Rýnská provincie) a bývalou pruskou provincií Hesensko-Nassavsko v nový stát Hesensko. Z Hesenska-Nasavska byl vyňat okres Montabaur a část Hesenska-Darmstadtu na levém břehu Rýna (Porýnské Hesensko), která se stala součástí spolkové země Porýní-Falc. (Bad) Wimpfen – exkláva Hesenska-Darmstadtu – se stal součástí Bádenska-Württemberska v okrese Sinsheim. Po plebiscitu 29. dubna 1951 byl Bad Wimpfen převeden z okresu Sinsheim do okresu Heilbronn. Tato změna na Heilbronn byla provedena 1. května 1952.