Hypertenzní nefropatie: hlavní překážka bránící rozvoji precizní nefrologie

Abstrakt

Ve výroční zprávě registru ERA-EDTA za rok 2017 je hypertenze stále druhou nebo třetí nejčastější příčinou náhradní léčby ledvin (RRT) v Evropě, společně s glomerulonefritidou. Je tu však jeden malý problém: hypertenzí indukované onemocnění ledvin v konečném stadiu (ESRD) nemusí vůbec existovat v současném pojetí, tedy jako hypertenzní nefroskleróza. V tomto ohledu souvisí výskyt RRT v důsledku hypertenzní nefropatie s výskytem jiných příčin ESRD, ale nikoli se zátěží hypertenzí v jednotlivých zemích. Současná definice hypertenzní nefropatie je nespecifická, zastaralá a umožňuje pouze opožděnou diagnózu vyloučením. Nepomáhá ani to, že u 80 % pacientů s chronickým onemocněním ledvin se vyvíjí hypertenze a biopsie ledvin nemá nálezy specifické pro hypertenzní nefropatii. Je naléhavě nutné nově definovat pojem hypertenzní nefropatie s jasným a komplexním souborem kritérií, který by měl alespoň naznačit, jak by měly být vyloučeny jiné nefropatie, včetně familiárních nefropatií. Správné posouzení kauzality a terapie založená na etiologii je klíčem k pokroku nefrologie a nemělo by se nadále připouštět, že „hypertenzní nefropatie“ slouží k zamaskování suboptimálního diagnostického vyšetření. Diagnóza nefropatie neznámé příčiny by byla upřímnější, kdyby nebyla prozkoumána celá škála alternativních etiologických diagnóz.

HYPERTENZIVNÍ ONEMOCNĚNÍ LEDVIN JAKO DRUHÁ NEJČASTĚJŠÍ NEFROPATIE VYŽADUJÍCÍ RRT: LZE TOTO STANOVISKO UDRŽET I V 21. STOLETÍ?“

Toto číslo časopisu Clinical Kidney Journal obsahuje souhrn výroční zprávy registru ERA-EDTA za rok 2017 . V posledních letech je hypertenze druhou nebo třetí nejčastější příčinou náhradní léčby ledvin (RRT) v Evropě, vyrovnanou s glomerulonefritidou . Hypertenzní nefroskleróza je také druhou nejčastější příčinou RRT v USA a třetí v Japonsku (obrázek 1). Hypertenzní nefroskleróza však zůstává diagnózou vyloučení , což v praxi znamená, že čím nižší je kvalita etiologického diagnostického vyšetření, tím vyšší je šance, že bude diagnostikována jako hypertenzní nefroskleróza. To je v rozporu se smyslem etiologické diagnostiky. Navíc vzhledem k tomu, že dvěma klíčovými diagnostickými požadavky jsou hypertenze a chronické onemocnění ledvin (CKD) a >80 % pacientů s CKD má hypertenzi, budou pacienti s CKD a hypertenzí splňovat diagnostická kritéria hypertenzní nefropatie, zejména pokud není provedeno žádné diagnostické vyšetření. To znamená, že diagnóza hypertenzní nefropatie v podstatě znamená CKD neznámého původu u pacienta s hypertenzí, čímž je diagnóza CKD neznámého původu potenciálně odsunuta mezi vzácné pacienty s CKD, kteří nemají hypertenzi. Skutečnost, že můžeme tak snadno uniknout uznání, že nevíme, co způsobilo CKD u pacienta, který sedí před námi, přispěje ke zpoždění pokroku v etiologické diagnostice a personalizované medicíně v nefrologii.

PODÍL HYPERTENZNÍ NEFROPATIE NA RRT NESOUVISÍ SE ZÁTĚŽÍ HYPERTENZE

Pokud by skutečně hypertenze byla takovým etiologickým faktorem, který přispívá k CKD vyžadující RRT, očekávali bychom vztah mezi zátěží hypertenzí v různých zemích a podílem hypertenzní nefropatie na RRT v téže zemi. Při vynesení zátěže hypertenzí, jak ji odhaduje Světová zdravotnická organizace (WHO) nebo studie Global Burden of Disease (GBD), proti hypertenzní nefropatii jako příčině RRT v USA a Evropě však žádný pozitivní vztah nenajdeme. Ve skutečnosti byl zjištěn vztah inverzní!!! Tedy země s vyšším procentem populace se zvýšeným krevním tlakem podle WHO nebo s vyššími hodnotami souhrnné expozice systolického krevního tlaku (SBP) podle GBD měly nižší vliv hypertenzní nefropatie na RRT (obr. 2A). Naproti tomu existoval přímý vztah mezi výskytem hypertenzní nefropatie a výskytem ostatních nefropatií vyžadujících RRT (obrázek 2B). Tento epidemiologický důkaz zpochybňuje etiologickou roli hypertenze u nefropatie připisované hypertenzi a naznačuje, že v zemích s vyšším výskytem RRT je u fixního procenta těchto pacientů (náhodně?) diagnostikována hypertenzní nefropatie. Existuje však několik potenciálních modifikátorů, které je třeba vzít v úvahu, jako je konkurenční riziko kardiovaskulárního úmrtí, rozdíly v přístupu ke kvalitní zdravotní péči nebo dokonce kritéria pro vstup do RRT. Vyšší negativní dopad hypertenze i přes její nižší prevalenci v USA než v Evropě tak může souviset se zhoršeným přístupem k péči a léčbě hypertenze v USA. Existují však další důkazy podporující, že současný koncept hypertenzní nefropatie by měl být důkladně revidován.

Je zde velká variabilita v podílu pacientů s RRT diagnostikovaných jako hypertenzní nefropatie

Dalším aspektem, který zpochybňuje, zda jsou hypertenzní nefropatie diagnostikovány různými nefrology stejným způsobem, je vysoká variabilita diagnózy hypertenzní nefropatie u pacientů zahajujících RRT v různých zemích (obr. 3). Byl zjištěn téměř sedminásobný rozdíl v podílu hypertenzní nefropatie na RRT v různých evropských zemích a velké rozdíly existují i mezi různými regiony (>4násobek) téže země. Naproti tomu u nefropatie s lépe zavedenými diagnostickými kritérii, jako je glomerulonefritida, byl rozdíl mezi evropskými zeměmi nebo regiony <3násobný. Některé překvapivé údaje se objevují u populací s podobným environmentálním, kulturním a genetickým zázemím. Například procentuální podíl hypertenzní nefropatie na RRT byl v jednom belgickém regionu více než dvojnásobný než v jiném, což platilo i pro dva nejlidnatější španělské regiony (Madrid a Katalánsko). Tyto údaje jasně naznačují, že v různých zemích nebo regionech jsou diagnostikovány různé soubory pacientů s hypertenzní nefropatií.

Současné pojetí hypertenzní nefrosklerózy je zastaralé

Pokud existují epidemiologické důkazy o nesouladu mezi zátěží hypertenzí a výskytem RRT v důsledku hypertenze, lze to vysvětlit kritérii používanými k diagnostice hypertenzní nefropatie? Jak je uvedeno výše, diagnóza hypertenzní nefropatie zůstává diagnózou vylučující a navíc jsou diagnostická kritéria nespecifická a od zveřejnění konsenzuálních kritérií pro diagnózu CKD organizací Kidney Disease zastarala: Improving Global Outcomes (KDIGO) (obrázek 4). Na diagnostická kritéria v některých populárních učebnicích, jako je UpToDate, je tedy třeba pohlížet prizmatem KDIGO 21. století a tímto prizmatem nedávají stejný smysl, jaký mohla mít ve 20. století . UpToDate uvádí, že diagnóza hypertenzní nefropatie je založena na charakteristických klinických rysech, vyloučení jiných onemocnění ledvin a případně na rysech z biopsie ledviny .

Však charakteristické klinické rysy jsou zcela nespecifické a mohou se vyskytovat u jakékoli formy CKD: dlouhá anamnéza hypertenze, hypertrofie levé komory, malé ledviny, relativně normální močový sediment (dodatek „relativně“ otevírá dveře k diagnóze Alportova syndromu jako hypertenzní nefropatie) a pomalu progredující renální insuficience s postupně se zvyšující proteinurií, která obvykle není nefrotická (důkaz fokální segmentální glomerulosklerózy sekundárně způsobené úbytkem ledvinné hmoty). Klíčová potenciální charakteristika (hypertenze předchází buď proteinurii, nebo renální insuficienci) je zastaralý koncept. Proteinurie i renální insuficience jsou pozdní příhody. Skutečnost, že hypertenze předchází proteinurii nebo renální insuficienci, nevylučuje, že CKD podle kritérií KDIGO , předchází hypertenzi. Ačkoli totiž není formálně uznána jako CKD, dokud eGFR neklesne na <60 ml/min/1,73 m2, existují důkazy (např. močová proteomika nebo zobrazovací metody u některých etiologií), že proces CKD začíná mnohem dříve, než dojde ke ztrátě >50 % funkční ledvinné hmoty, kdy eGFR klesne na <60 ml/min/1,73 m2 a CKD je formálně diagnostikována . Jedná se o tzv. slepé místo procesu CKD .

Dále neexistuje žádný přesně definovaný panel diagnostických postupů, který by umožnil vyloučit jiné příčiny. Mezi nimi jsou genetické příčiny CKD pravděpodobně slonem v porcelánu, jak je uvedeno níže. Jaká by byla diagnóza nefropatie, která je přítomna již u novorozence, vede k hypertenzi ve věku ~30 let a vede k RRT ve věku ~60 let, kdyby neexistovalo zobrazování ledvin? Jistě bychom pacienty s polycystickým onemocněním ledvin diagnostikovali jako hypertenzní nefropatii. No u mnoha genetických onemocnění ledvin neexistuje zobrazovací metoda, která by umožnila diagnostikovat CKD před rozvojem hypertenze. V každém případě některá diagnostická kritéria hypertenzní nefropatie (dlouhotrvající hypertenze a malé ledviny) naznačují, že v době, kdy je stanovena diagnóza hypertenzní nefropatie, je onemocnění ledvin již natolik pokročilé, že již není možné diagnostikovat příčinu.

Nakonec, na rozdíl od tvrzení v některých populárních učebnicích, jako je UpToDate, nelze diagnózu hypertenzní nefropatie potvrdit biopsií ledviny, protože neexistují žádné specifické znaky . Hodnota renální biopsie spočívá ve vyloučení některých nefropatií, nikoli v pozitivním průkazu hypertenzní nefropatie. Znaky popsané jako charakteristické pro hypertenzní nefropatii lze tedy nalézt u jakékoli dlouhodobé CKD jakékoli etiologie: intimální ztluštění a luminální zúžení velkých a malých renálních arterií a glomerulárních arteriol, mediální hypertrofie a fibroblastické intimální ztluštění, ukládání hyalinního materiálu do stěn arteriol, fokální globální nebo segmentální skleróza, zvětšení glomerulů, intersticiální fibróza a atrofie, jak je uvedeno v UpToDate .

ONEMOCNĚNÍ LEDVIN SPOJENÉ S HYPERTENZÍ: PERHAPS NO MORE

Tento název redakčního komentáře publikovaného v roce 2008 by mohl být epitafem hypertenzní nefropatie . Důvod k tvrzení o konci konceptu hypertenzí podmíněného onemocnění ledvin byl sice částečně mylný (vysoký výskyt CKD u Afroameričanů byl spojován s variantami MYH9, ale ačkoli varianty MYH9 mohou způsobovat onemocnění ledvin, nejsou příčinou zvýšeného rizika CKD u Afroameričanů ), přesto ukazoval správným směrem: O dva roky později, v roce 2010, byl vysoký výskyt CKD (a hypertenzní CKD) u Afroameričanů připsán rizikovým variantám apolipoproteinu 1 (APOL1) . Rizikové varianty APOL1 jsou skutečně základem vysokého rizika nefropatie spojené s virem lidského imunodeficitu a dalších nefropatií u Afroameričanů . Podle naší interpretace je APOL1 nefropatie odlišné familiární onemocnění ledvin s proměnlivou penetrancí, jehož závažnost může být ovlivněna faktory prostředí a případně může být vyvinuta terapie zaměřená na tento molekulární defekt. Nesouhlasíme tedy s tvrzeními typu „rozpoznání variant genu APOL1 pravděpodobně poskytne citlivý a specifický diagnostický nástroj (pro hypertenzní nefropatii) u černošských pacientů“. Podle našeho názoru by totiž přítomnost takových variant APOL1 měla zabránit diagnóze hypertenzní nefropatie, protože byla nalezena alternativní příčina onemocnění ledvin.

GENETICKÉ OCHORENÍ LEDVIN: ELEPHANT IN THE ROOM

Nedávné pokroky v genetice odhalily vyšší než očekávanou prevalenci onemocnění, jako je Alportův syndrom, autozomálně dominantní tubulointersticiální onemocnění (ADTKD) a dokonce nefronoftíza mezi dospělými pacienty s CKD nebo na RRT . Hypertenzní nefropatie byla preexistující diagnózou zjištěnou u genetických onemocnění, která byla později jako taková diagnostikována pomocí exomového sekvenování, včetně autozomálního Alportova syndromu (u 5-10 % těchto pacientů byla diagnostikována hypertenzní nefropatie), ADTKD (25 % těchto pacientů) a dalších genetických onemocnění . V současné době se má za to, že autozomálně dominantní Alportův syndrom je stejně častý jako autozomálně dominantní polycystická choroba ledvin; u této druhé diagnózy je obtížné ji přehlédnout a tvoří 5-10 % pacientů na RRT. Pacienti s ADTKD budou potřebovat RRT ve věku od 30 do 70 let a hypertenze byla přítomna u >60 % a proteinurie až u 25 % v době diagnózy . Dokonce i nefronoftíza, která je obvykle považována za příčinu konečného stadia onemocnění ledvin (ESRD) u dětí nebo mladých osob, může být častější, než se očekávalo. Homozygotní delece NPHP1 mohou představovat 0,5 % dialyzovaných pacientů a vést k ESRD ve věku 18-61 let: U 90 % pacientů nebyla před genetickými studiemi stanovena diagnóza a měli řadu diagnóz, které zahrnovaly hypertenzní nefropatii . Jestliže jediná genetická varianta v jediném genu z nejméně 20 genů, které mohou způsobit nejasnou, „vzácnou“ příčinu nefronoftízy CKD, může být příčinou již 0,5 % pacientů na RRT, jaký je potenciál všech různých genetických variant >625 genů spojených s nefropatií?“

Tyto údaje jasně ukazují, že před tím, než se budeme bavit o diagnóze „hypertenzní nefrosklerózy“, je třeba provést důkladnou genetickou studii k vyloučení genetických nefropatií. Důkladná znamená, že by se měla rozšířit nad rámec sekvenování nové generace (NGS), protože NGS nemůže diagnostikovat některé běžné varianty MUC1 způsobující ADTKD. V sérii, v níž byly konkrétně hodnoceny varianty genu MUC1, byly nejčastější příčinou ADTKD . Komplexní vyloučení jiných nefropatií by tedy mělo zahrnovat jak NGS, tak hledání specifických genetických variant, o nichž je známo, že jsou relativně časté a že je NGS přehlédne. Teprve po vyloučení genetických nefropatií lze uvažovat o diagnóze hypertenzní nefropatie. I když souhlasíme s tím, že tak rozsáhlé diagnostické vyšetření může být nad rámec možností a zájmu rutinní nefrologie, pro případy, kdy se po omezeném etiologickém vyšetření nepodaří najít příčinu, již existuje termín: onemocnění ledvin neznámé příčiny. To by byl správný termín při absenci rozsáhlého diagnostického vyšetření, nikdy ne hypertenzní nefropatie.

DIAGNÓZA HYPERTENZNÍ NEFROPATIE JAKO PŘÍLEŽITOST PRO ROZVOJ NEFROLOGIE

Existují objektivní důvody se domnívat, že hypertenzní nefropatie je nadměrně diagnostikována. Jedná se o závažný problém, který dalece přesahuje volbu terapie jiné příčiny progresivního CKD. Často se tvrdí, že vzhledem k nedostatečným terapeutickým možnostem v nefrologii diagnóza hypertenzní nefropatie nijak výrazně nezmění terapeutický přístup; jakmile je z klinických důvodů rozumně vyloučena imunitně zprostředkovaná glomerulonefritida, spočívá terapie u většiny nefropatií v podstatě v optimalizované blokádě systému renin-angiotenzin. Skutečnost, že většina nefropatií dostane označení (např. hypertenzní nefropatie), však pravděpodobně brání výzkumnému úsilí o vývoj nástrojů, které by umožnily diagnostikovat nefropatie, jež v současné době etiologickou diagnózu nemají. A při absenci nástrojů pro diagnostiku onemocnění nedojde k pokroku v pochopení patogeneze ani ve vývoji terapie. Při absenci diagnózy Alportova syndromu například nemohou být pacienti zařazeni do probíhajících klinických studií Alportova syndromu. Pokud tedy nebude přijata složitost etiologické diagnostiky CKD, bude nefrologie v revoluci precizní medicíny chybět.

ZÁVĚR

Hypertenzní nefropatie zůstává diagnózou vyloučení, která v praxi znamená CKD neznámé příčiny u pacienta s hypertenzí. Je na čase se tohoto termínu zbavit nebo definovat přísná diagnostická kritéria, která umožní diagnostiku v časných stadiích onemocnění. Správné posouzení kauzality a terapie založená na etiologii jsou klíčem k pokroku v nefrologii a nemělo by být nadále akceptováno, že „hypertenzní nefropatie“ slouží k zamaskování nedostatečného diagnostického vyšetření. Diagnóza nefropatie neznámé příčiny by byla upřímnější a pro nefrologickou komunitu užitečnější. V tomto ohledu by etiologické vyšetření k vyloučení jiných nefropatií mělo v 21. století zahrnovat genetický panel pro familiární onemocnění ledvin a také specifické posouzení genetických variant, jako je MUC1, které nelze diagnostikovat pomocí NGS. Přestože důkladná etiologická diagnostika je nákladná a v současné době není možná u všech pacientů v běžném klinickém prostředí, ani nebude mít u většiny pacientů zásadní vliv na terapii, jsou zapotřebí pilotní zkušenosti, které zpochybní rozšířené používání termínu hypertenzní nefropatie jako synonyma pro nedostatečnou diagnostiku. Měli bychom odstranit stigma přisuzované diagnóze CKD neznámé příčiny. CKD neznámé příčiny by měla být považována za přesný popis diagnostického stavu vždy, když nebyla použita celá škála diagnostických testů. Pokrok v nefrologické vědě vyžaduje podrobné pochopení příčin onemocnění ledvin a přesná diagnostická kritéria, která nám umožní zkoumat patogenetické mechanismy, které mohou být specifické pro různé nefropatie: je to první nezbytný krok pro precizní nefrologii.

FINANCOVÁNÍ

Zdroje podpory: FIS/Fondos FEDER PI17/00257, PI18/01386, PI19/00588, PI19/00815, DTS18/00032, ERA-PerMed-JTC2018 (KIDNEY ATTACK AC18/00064 a PERSTIGAN AC18/00071, ISCIII-RETIC REDinREN RD016/0009), Sociedad Española de Nefrología, FRIAT, Comunidad de Madrid en Biomedicina B2017/BMD-3686 CIFRA2-CM.

VYHLÁŠENÍ O KONFLIKTU ZÁJMŮ

Žádný střet zájmů.

.