Je test hodnocení CHOPN (CAT) účinný při průkazu systémového zánětu a dalších složek u CHOPN?

Úvod

Chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) je významnou příčinou úmrtnosti a nemocnosti v celém moderním světě. Úmrtnost na toto onemocnění se zvyšuje a předpokládá se, že do roku 2020 se stane třetí nejčastější příčinou úmrtí na celém světě.1 CHOPN není možné definovat pouze na základě hodnoty forsírovaného výdechového objemu v 1s (FEV1), proto Globální iniciativa pro chronickou obstrukční plicní nemoc (GOLD) vypracovala vícerozměrnou definici pro hodnocení CHOPN.2 Nová definice zahrnuje kromě hodnoty FEV1 také výskyt symptomů a předchozí anamnézu exacerbací a klade důraz také na hodnocení komorbidit. K posouzení symptomů se doporučuje buď modifikovaný test Rady pro lékařský výzkum (mMRC), nebo test COPD Assessment Test (CAT). K hodnocení dopadu onemocnění na každodenní život byla navíc použita škála kvality života specifická pro dané onemocnění (SGRQ, SF-36, CCQ). Některé studie prokázaly silný vztah mezi CAT a dotazníkem St George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ).3,4 Ladeira et al.5 prokázali, že CAT koreloval s indexem BODE.

COPD je komplexní onemocnění a zahrnuje genetické, buněčné a molekulární složky. Do zánětlivých drah je zapojeno mnoho různých buněk a molekul. K prokázání možného systémového zánětu souvisejícího s onemocněním bylo použito několik ukazatelů.6-9 Zánět dýchacích cest a plicního parenchymu je hlavním patogenetickým mechanismem CHOPN. Kromě toho může být přetrvávající systémový zánět spojen s různými mimoplicními komorbiditami a plicními následky.10 Nedávný výzkum poskytl důkaz o existenci odlišného „nového systémového zánětlivého fenotypu CHOPN“. 7 V nedávné studii bylo prokázáno, že kardiovaskulární komorbidity a diabetes byly spojeny s vyššími hladinami některých markerů systémového zánětu.11 Genetická zátěž, systémový zánět a komorbidní onemocnění jsou tedy spojeny s různými fenotypy CHOPN. Je nezbytné, aby byly vyvinuty nové perspektivy v léčbě tohoto onemocnění.

V současné době se pro hodnocení a monitorování CHOPN stále více používá CAT. Přestože bylo u CHOPN definováno několik sérových biomarkerů, neexistuje jediný dostatečný a účinný biomarker, který by bylo možné použít k posouzení stavu pacientů s CHOPN. Bylo prokázáno, že biomarkery souvisejí s několika parametry, jako je zánět, hospitalizace a úmrtnost.7-13 Vztah mezi CAT a biomarkery však nebyl jasně prokázán. Cílem této studie je proto prozkoumat úroveň systémového zánětu u CHOPN a určit vztah mezi CAT a markery zánětu a kvalitou života.

Materiál a metodyDesign studie

Jednalo se o průřezovou observační studii s jednou návštěvou. V období od února 2013 do srpna 2013 bylo přijato sto deset pacientů s CHOPN diagnostikovanou podle kritérií GOLD14 a šedesát pět kontrolních subjektů. Kontrolní subjekty byly vybrány z osob odeslaných na pulmonologickou a interní kliniku Balikesirské univerzitní nemocnice, které podstupovaly rutinní vyšetření. Od všech účastníků byl získán písemný informovaný souhlas a studie byla schválena institucionální etickou komisí Lékařské fakulty Balikesirské univerzity.

Všichni pacienti byli podrobeni fyzikálnímu vyšetření, rentgenovému vyšetření hrudníku, testu respiračních funkcí a rutinním vyšetřením krevního obrazu. Byl zaznamenán počet exacerbací v předchozím roce a anamnéza kouření. CAT, mMRC skóre dušnosti bylo provedeno prostřednictvím osobního rozhovoru s plicním specialistou. Skóre SGRQ bylo hlášeno pacienty. U kontrolní skupiny zdravých osob bylo provedeno pouze funkční vyšetření dýchání a běžné vyšetření krevního rozboru.

Populace studie

Kritéria pro zařazení: Do studie byli zařazeni pacienti, kteří; (1) byli starší 40 let; (2) byli současní nebo bývalí kuřáci s anamnézou kouření ≥10 balíčkových let; (3) vykazovali post-bronchodilatační FEV1

80 % a FEV1/FVC0,7. Pacienti byli zařazeni do studie v případě, že: (1) byli starší 40 let; (2) byli současní nebo bývalí kuřáci s anamnézou kouření ≥10 balíčkových let. Kontrolní osoby byly zařazeny, pokud: (1) byli starší 40 let; (2) netrpěli plicním onemocněním, jak určil lékař; (3) měli normální spirometrii (FEV1>85 % a FEV1/FVC>0,7); a (4) měli anamnézu kouření

Vyloučovací kritéria: Vyloučeni byli pacienti, kteří: (1) měli exacerbaci CHOPN během předchozích 6 týdnů; (2) měli jiné respirační onemocnění než CHOPN nebo malignitu; (3) měli chronické zánětlivé onemocnění (vaskulitida, zánětlivé onemocnění střev, revmatoidní artritida atd.) (4) měli nekontrolované nebo závažné doprovodné onemocnění (infarkt myokardu, arytmie atd.).

Měření

Demografické charakteristiky, věk, pohlaví, kuřácké návyky, přijetí na pohotovostní službu nebo hospitalizace v posledním roce, doprovodná onemocnění a stávající léčba byly náležitě zaznamenány. Exacerbaci jsme definovali jako zhoršení příznaků, které vyžadovalo perorální kortikosteroidy a/nebo antibiotika a/nebo hospitalizaci. Komorbidní onemocnění byla stanovena na základě klinické anamnézy a nálezů při fyzikálním vyšetření během návštěvy a byla doložena kontrolou dostupných lékařských záznamů. Byly zdokumentovány aktuální léky včetně inhalátorů, antihypertenziv nebo jiných léků. Byly změřeny indexy výšky, hmotnosti a BMI a rovněž byla provedena spirometrie v souladu s mezinárodními pokyny (ATS/ERS).15 Onemocnění bylo klasifikováno podle staré a nové verze stagingu GOLD.14 Jednak podle spirometrického stagingu GOLD (staging založený na FEV1 (1-4)) a jednak podle stagingu GOLD (třída A-D). Dušnost byla hodnocena pomocí škály mMRC dyspnea.16 Pacienti s CHOPN byli rozděleni do tříd A, B, C a D kombinací hodnocení symptomů podle skóre mMRC dyspnea a rizika exacerbace.

CAT: Platnost a spolehlivost turecké verze této škály byla již dříve ověřena.17 CAT obsahuje 8 položek a poskytuje celkové skóre v rozmezí od 0 do 40; vyšší skóre znamená závažnější zhoršení zdravotního stavu nebo méně úspěšnou kontrolu CHOPN.3

Dotazník kvality života: Kvalita života byla hodnocena pomocí tureckého překladu dotazníku St. George’s Respiratory Diseases Questionnaire (SGRQ).18

Biomarkery

Biomarkery jsme vybrali na základě předchozích studií.7,9-13 Vzorky krve odebrané všem subjektům byly centrifugovány a uchovávány při teplotě -80°C. Všechny vzorky byly analyzovány po ukončení studie. Sérum bylo vyšetřeno v diagnostickém přístroji (BioTek, ELx 800, USA) s použitím komerčních souprav (eBioscience, Human TNF-α a Human IL-6 Platinum ELISA, Rakousko) a metodami stanovení hladiny tumor nekrózy alfa (TNF-α) a interleukinu-6 (IL-6) enzymatickým imunosorbčním testem (ELISA). Hladiny C-reaktivního proteinu (CRP) byly hodnoceny pomocí analyzátoru klinické chemie (Cobes Integra 800, Roche diagnostics) s použitím komerčního kitu. Referenční hodnota CRP je 0-0,5 mg/l, zatímco analyzovaná nejnižší hodnota IL-6 je 0,92pg/ml. Analyzovaná nejnižší hodnota TNFα je 2,3pg/ml. Koncentrace TNF-α a IL-6 některých vzorků byly pod dolní mezí stanovitelnosti (LLQ). Při analýze jedinců s hodnotami pod LLQ byla použita nominální hladina ve výši poloviny hodnoty LLQ, aby se zabránilo zkreslení populačních údajů směrem dolů.19

Statistická analýza

Z podobných studií byly určeny průměrné hodnoty CRP u skupin CHOPN a kontrol (3,2 (1,5,7,1), 1,3 (0,6,2,7)).7 Poté byla v každé skupině vypočítána velikost vzorku pomocí vzorce pro výpočet průměru s 80% přesností a 5% chybou. V souladu s tím bylo zjištěno, že velikost vzorku musí být v každé skupině nejméně 55 subjektů. Výsledky jsou prezentovány jako průměr±SD, medián, případně v procentech. Pro parametrické testy byly použity Studentův t-test a ANOVA; pro neparametrické testy pro porovnání skupin byly použity Mannův-Whitneyho U-test, Kruskal-Wallisova statistika a statistika chí-kvadrát. Fisherův přesný test hodnotil rozdíly mezi procenty komorbidit a rozdíly mezi pohlavími. Chí-kvadrát test hodnotil rozdíly mezi procenty komorbidit. Párová korelace spojitých proměnných u pacientů s CHOPN byla zkoumána pomocí Pearsonovy korelace. Hodnota p

0,05 byla považována za statisticky významnou. Všechny statistické analýzy byly provedeny pomocí softwaru SPSS (verze 20.0). výsledkyKlinická charakteristika subjektů

Studie zahrnovala 110 pacientů (průměrný věk 64±8,9 let; 100 mužů (90,9 %)) a 65 kontrolních subjektů (průměrný věk 61,5±9,2 let, 55 mužů (84,6 %)). Demografické a klinické charakteristiky pacientů a kontrolní skupiny jsou uvedeny v tabulce 1. Čtyřicet pět (40,9 %) pacientů s CHOPN mělo doprovodné onemocnění (ischemická choroba srdeční (n=21), hypertenze (n=13), diabetes mellitus (n=8), jiné (n=3)). Průměrná hodnota FEV1 byla 48,8 % predikované hodnoty a průměrná hodnota FEV1/FVC: 55,4 % ve skupině pacientů s CHOPN. Průměrné skóre CAT bylo 22,6 (±9,2), mMRC: 1,9 (±0,9) a celkové SGRQ: 58,4 (±22,2). Ze 110 pacientů bylo 9,1 % ve stadiu 1, 37,3 % ve stadiu 2, 42,7 % ve stadiu 3 a 10,9 % ve stadiu 4 podle spirometrického stagingu GOLD. Při klasifikaci pacientů podle GOLD stagingu bylo 27,3 % pacientů ve skupině A, 30,9 % ve skupině B, 7,3 % ve skupině C a 34,5 % ve skupině D.

Srovnání COPD/kontrola

Nebyl zjištěn významný rozdíl mezi věkem (p=0,080, Studentův t-test) a pohlavím obou skupin (p=0,453, Fisherův přesný test) (tabulka 1). Skupiny vykazovaly podobný výskyt komorbidit (p=0,095, χ2 test). Podle očekávání měli pacienti s CHOPN významně nižší parametry plicních funkcí (FEV1, FVC, FEV1/FVC) ve srovnání s kontrolami (p

0,001, Studentův t-test). Celkově vykazovali pacienti s CHOPN vyšší sérové hladiny CRP (1,6±1,7mg/l) a TNF-α (109,5±58pg/ml) a IL-6 (10,3±18pg/ml) než zdravé kontroly (CRP: 0,4±0,3mg/l, p0,001; TNF-α: Souvislost dotazníků CAT a charakteristik pacientů

Souvislost mezi skóre CAT a spirometrickým stupněm GOLD byla zjištěna (Pearsonovo r=0,43; p

0,001); IL-6: 2,14±1,9pg/ml, p0,001, Studentův t-test) (tabulka 1). Skóre CAT se zvyšovalo souběžně se závažností onemocnění. Byl zjištěn statisticky významný vztah mezi skóre CAT a počtem exacerbací v předchozím roce (Pearsonovo r=0,35, p0,001), délkou trvání onemocnění (Pearsonovo r=0,29, p0,001), kouřením (krabičkový rok) (Pearsonovo r=0,27, p=0,014) a mMRC (Pearsonovo r=0,59, p0,001). Bylo zjištěno, že skóre CAT významně koreluje s FEV1 (Pearsonovo r=-0,39, p0,001) a FVC (Pearsonovo r=-42, p=0,003). Současně byla zjištěna silná korelace mezi skóre CAT a skóre SGRQ symptomů, aktivity, dopadu a celkovým skóre (Pearsonovo r=0,72; p0,001). 3. Asociace mezi biomarkery a charakteristikami pacienta

Srovnávány byly zánětlivé markery a parametry plicních funkcí. S poklesem FEV1 se hladiny biomarkerů významně zvyšovaly. Hladiny CRP korelovaly s FEV1 (Pearsonovo r=-0,39; p

0,001), FVC (Pearsonovo r=-0,33; p0,001) a FEV1/FVC (Pearsonovo r=-0,38; p0,001). Hladiny TNF-α rovněž korelovaly s FEV1 (Pearsonovo r=-0,57, p0,001), FVC (Pearsonovo r=-0,37, p0,001) a FEV1/FVC (Pearsonovo r=-0,66, p0,001). Hladiny IL-6 rovněž korelovaly s FEV1 (Pearsonovo r=-0,31, p0,001), FVC (Pearsonovo r=-0,32, p0,001) a FEV1/FVC (Pearsonovo r=-0,34, p0,001). Významná korelace byla pozorována mezi CRP, TNF-α, IL-6 a kouřením (pack-year) (Pearsonovo r=0,35, r=0,44, r=0,27, p0,001, v tomto pořadí). Pacienti s CHOPN a kardiovaskulárním onemocněním měli zvýšenou hladinu CRP (2,98±2.4mg/L) ve srovnání s pacienty bez komorbidit (1,56±1,5mg/L, p=0,008 ANOVA test a následný LSD post hoc test). S ostatními biomarkery a komorbiditami nebyla zjištěna žádná významná souvislost. Se zvyšováním IL-6 se zvyšovalo skóre mMRC, ale tento vztah nebyl statisticky významný (p=0,06). Při porovnání zánětlivých markerů se skóre CAT se ukázalo, že hladiny CRP mají významnou korelaci (r=0,43, p0,001) (obr. 1), zatímco s TNF-α a IL-6 nebyla pozorována žádná korelace. Mezi hladinami CRP a TNFα byla zjištěna korelace (r=0,48, p0,001). Nebyla pozorována žádná přímá souvislost mezi biomarkery a třídou A-D nebo spirometrickými stupni.

Diskuse

K hodnocení CHOPN se používají některé hodnotící nástroje, jako jsou klinické testy (CAT, BODE), markery zánětu a dotazníky kvality života. Všeobecně se uznává, že k pochopení a zvládnutí onemocnění je zapotřebí vícerozměrné hodnocení. CHOPN je komplexní onemocnění se systémovou složkou a zdá se, že někteří pacienti mají zánětlivý fenotyp. V této studii byl proveden CAT jako nový klinický test a byl zkoumán vztah CAT s dalšími složkami CHOPN.

Jednou z těchto složek je systémový zánět. Biomarkery nejčastěji studované u CHOPN k indikaci systémového zánětu, které se běžně používají, jsou CRP, IL-6, TNF-α, IL-8 a fibrinogen. Několik studií již dříve uvedlo zvýšené cirkulující hladiny těchto markerů u pacientů se stabilní CHOPN.6-9,20-23 V nedávné studii Agustí et al. prokázali, že 30 % pacientů s CHOPN nevykazuje známky systémového zánětu a 16 % pacientů vykazuje přetrvávající systémový zánět.7 Zajímavé je, že v této studii byly zjištěny vyšší sérové hladiny TNF-α a IL-8 u kuřáků s normální spirometrií ve srovnání s pacienty s CHOPN. Ostatní markery jako bílé krvinky, IL-6, CRP a fibrinogen byly zjištěny vyšší u pacientů s CHOPN než u kuřáků s normální spirometrií a nekuřáků. V naší studii byly hladiny CRP, TNF-α a IL-6 významně vyšší u všech pacientů s CHOPN ve srovnání s kontrolní skupinou. Bylo zjištěno, že všechny biomarkery korelují s kumulativní expozicí kouření a snížením parametrů plicních funkčních testů (FEV1, FVC a FEV1/FVC). Úroveň biomarkerů souvisí se stupněm obstrukce průtoku vzduchu. Tyto výsledky jsou v souladu s výsledky uvedenými v předchozích průřezových studiích.13 V jiné studii, která zkoumala výsledky studie ECLIPSE, korelovaly kardiovaskulární komorbidity a diabetes s některými markery systémového zánětu.9 V naší studii měli pacienti s CHOPN a kardiovaskulárním onemocněním zvýšenou hladinu CRP ve srovnání s pacienty bez komorbidit. Zvýšený systémový zánět u CHOPN s kardiovaskulárními onemocněními podporuje patofyziologický mechanismus mezi CHOPN a těmito komorbiditami.

Vztah mezi KAT a systémovým zánětem nebyl dosud provedenými studiemi objasněn. V jedné studii byla prokázána významná korelace mezi LCN1, LCN2 a CAT.8 V naší studii byl prokázán významný vztah mezi CAT a CRP. Podobnou korelaci se však nepodařilo prokázat s TNF-α a IL-6.

V této studii byli pacienti s CHOPN rozděleni do čtyř skupin (A-D) a stadií (1-4) podle staré a nové verze klasifikace GOLD. Lze pozorovat, že stadium 1 a stadium 4 tvoří nejmenší podíl populace, a to po 10 % podle staré klasifikace. V nové verzi byla populace rozdělena téměř rovnoměrně mezi skupiny A, B a D; nejmenší zastoupení měla skupina C. V jiných studiích bylo rovněž prokázáno, že skupina C tvoří nejmenší podíl rozdělení.24,25 Nová klasifikace naznačuje, že mohou existovat pacienti s četnými příznaky, ale mírnou obstrukcí dýchacích cest, stejně jako pacienti s několika příznaky, ale se závažnou obstrukcí dýchacích cest. Komorbidity a systémový zánět mohou vést k nárůstu exacerbace a symptomů u pacientů s mírnou/středně těžkou obstrukcí, a tím způsobují zařazení těchto pacientů do vysoce rizikových skupin (třída C nebo D). V jedné studii bylo prokázáno, že podtyp C zahrnuje pacienty s vyšším stavem komorbidity a podtyp D zahrnuje pacienty s nejzávažnější exacerbací, vysokou mírou exacerbací spojených s hospitalizací a nejhoršími výsledky.26 V nedávné studii Agustí et al. porovnávali dvě skupiny s perzistujícím systémovým zánětem a bez něj a prokázali, že pacienti, u nichž se během sledování vyskytl perzistující zánět, měli ve srovnání s druhou skupinou vyšší počet exacerbací za rok, ačkoli plicní abnormality byly v těchto dvou skupinách podobné.7

GOLD doporučuje k hodnocení symptomů používat škálu CAT nebo mMRC. Pro zařazení do skupiny jsme použili škálu mMRC, protože při posuzování symptomů na základě CAT byl počet pacientů s méně než 10 zlomovými body velmi malý (8 pacientů). Vyšší skóre CAT může souviset s vyšším vnímáním symptomů pacienty. Ukázalo se také, že CAT a mMRC nejsou ekvivalentní, což může způsobovat určité rozdíly v klasifikaci.24,25,27 V nové klasifikaci jsou další hraniční body tvořeny počtem exacerbací za rok. U pacientů s CHOPN byl prokázán vztah mezi bazálním skóre CAT a četností exacerbací.28 Pothirat et al. prokázali, že změna skóre CAT během monitorovacích návštěv je užitečným nástrojem pro detekci akutního zhoršení zdravotního stavu pacientů s CHOPN.29 V naší studii byl pozorován silný vztah mezi CAT, mMRC a četností exacerbací. Bylo také zjištěno, že CAT koreluje s délkou trvání nemoci a s kouřením (krabičkový rok). Bylo zjištěno, že průměrná hodnota FEV1 pacientů činila 48,8 % predikované hodnoty a průměrné skóre CAT bylo 22,6 %. Byla prokázána silná souvislost mezi CAT a FEV1, FVC a spirometrickým stupněm GOLD. S poklesem FEV1 a FVC se skóre CAT zvyšovalo. Skóre CAT také pozitivně korelovalo s těžším stupněm GOLD. Tyto výsledky ukazují, že CAT velmi dobře odráží závažnost onemocnění.

Další důležitou složkou léčby CHOPN je kvalita života. K hodnocení dopadů onemocnění na každodenní život se používá řada dotazníků zaměřených na kvalitu života. Byla prokázána spolehlivost a platnost turecké verze dotazníku SGRQ.30 Několik studií ukázalo, že mezi CAT a SGRQ byla pozorována významná korelace.3,4 V jedné studii bylo uvedeno, že CAT je citlivý na změnu zdravotního stavu v souvislosti s exacerbací CHOPN.31 V naší studii byl prokázán silný vztah mezi CAT a SGRQ. Vzhledem k tomu, že CAT je ve srovnání s SGRQ kratší a srozumitelnější test, je použití CAT praktičtější.

Předkládaná studie má několik omezení, jako je průřezový design, studie v jednom centru a malá velikost vzorku. Kromě toho nebylo možné porovnat markery zánětu u kuřáků, kteří mají normální funkci plic, protože ti nebyli do této studie zahrnuti. Léky pro pacienty mohou mít vliv na systémovou zánětlivou odpověď a zdravotní stav a mohou také ovlivnit výsledky.

Shrnem lze říci, že CAT je test, který lze použít při hodnocení CHOPN, protože byla jasně prokázána jeho spolehlivost a validita. Výsledky naší studie naznačují vztah mezi CAT a CRP i dalšími složkami CHOPN (klinické, funkční parametry). K vyhodnocení vztahu mezi CAT a biomarkery je však třeba provést longitudinální multicentrické studie.

Etické informaceOchrana lidských a zvířecích subjektů

Autoři prohlašují, že pro účely této studie nebyly prováděny žádné experimenty na lidech ani zvířatech.

Důvěrnost údajů

Autoři prohlašují, že postupovali podle protokolů svého pracoviště o zveřejňování údajů o pacientech a že všichni pacienti zařazení do studie obdrželi dostatečné informace a dali písemný informovaný souhlas s účastí ve studii.

Právo na soukromí a informovaný souhlas

Autoři získali písemný informovaný souhlas pacientů nebo subjektů uvedených v článku. Korespondující autor má tento dokument k dispozici.

Autorství

Design studie: NS, FE a AAH; sběr dat: Data analysis and interpretation: NS, CB; Data analysis and interpretation: NS, CB; Data analysis and interpretation: NS, CB; Data analysis and interpretation: NS, CB; Data analysis and interpretation: NS, CB: Kritická revize rukopisu: NS, AAH a CB; Kritická revize rukopisu: NS, AAH a CB:

Konflikt zájmů

Autoři prohlašují, že při přípravě tohoto rukopisu nejsou ve střetu zájmů

.