V roce 2007 Gonzalez J poprvé informoval o použití bevacizumabu při léčbě mozkové nekrózy způsobené zářením. Od té doby mnoho studií potvrdilo, že bevacizumab je účinnou léčbou radiační nekrózy mozku .nicméně velikost vzorku ve většině studií byla malá a mnoho studií jsou kazuistiky ; v důsledku toho zůstává mnoho otázek nezodpovězených. Abychom výzkumníkům poskytli referenční materiál, podáváme zde přehled literatury o použití bevacizumabu k léčbě radiační mozkové nekrózy a shrnujeme mechanismy, klinickou účinnost a současné problémy, kterým čelí léčba radiační mozkové nekrózy bevacizumabem.
Mechanismy léčby radiační mozkové nekrózy bevacizumabem
Bevacizumab se používá k léčbě radiační mozkové nekrózy na základě mechanismů, které jsou základem radiační mozkové nekrózy. Mezi mnoha teoriemi o vzniku radiační mozkové nekrózy je široce přijímán cévní mechanismus. Vzhledem ke svému účinku na cévní tkáň v okolí nádoru způsobuje záření poškození cévní tkáně, po němž následuje porucha difuze kyslíku mezi tkání a cévami a následně hypoxie tkáně, která vyvolává zvýšenou expresi hypoxií indukovaného faktoru (HIF)-1α. V důsledku toho dochází k poškození cévní tkáně a následně k hypoxii. Hypoxie nádorové tkáně a zvýšená exprese HIF-1α dále stimulují reaktivní astrocyty k sekreci proangiogenního faktoru VEGF. Vysoké hladiny exprese VEGF vedou k abnormální neovaskularizaci a vytvořené cévy postrádají normální cévní strukturu a vykazují neuspořádanou a křehkou strukturu i vysokou propustnost, což podporuje exudaci do okolní tkáně a rozvoj edému mozku. Lokalizovaný vysoký intrakraniální tlak je způsoben edémem mozku, který následně způsobuje lokalizovanou ischemii a hypoxii, což vede k začarovanému kruhu lokalizované hypoxie a nakonec k rozvoji radiační nekrózy mozku .
Rekombinantní lidská monoklonální protilátka bevacizumab váže VEGF a zabraňuje vazbě VEGF na jeho receptory (Flt-1 a KDR) na povrchu endoteliálních buněk, což hraje roli při ořezávání cév, regulaci cévní propustnosti, snižování edému mozku způsobeného nekrózou mozku a léčbě nekrózy mozku (obr. 1). Léčba mozkové nekrózy bevacizumabem se navíc vyznačuje určitými výhodami oproti jiným antiangiogenním léčivům. Za prvé, pro účinnou antiangiogenní léčbu musí být cévy léčeny antiangiogenními léky po dlouhou dobu. Dlouhý poločas rozpadu (přibližně tři týdny) bevacizumabu je ideální. Za druhé, bevacizumab je vhodné podávat, umožňuje relativně dlouhý dávkovací interval a nevyžaduje nepřetržité užívání . proto je bevacizumab cíleným a výhodným lékem pro radiační nekrózu mozku.
Mechanismy léčby radiační nekrózy mozku bevacizumabem
Patologická změna v nekrotické tkáni je však nevratná a zcela nekrotická mozková tkáň nemá cévy, což vylučuje antiangiogenní léčbu. Při léčbě nekrózy mozku se bevacizumab zaměřuje na cévy v okolí nekrotické oblasti a může změnit pouze edém mozku tvořený novými cévami, nikoli nekrózu. Lokální ischemie a hypoxie proto zůstávají nezměněny, dokud zůstává patologický základ nekrózy. Po vysazení bevacizumabu se může exprese HIF-1α ve tkáni obklopující nekrózu opět zvýšit, což znovu vytvoří začarovaný kruha nakonec vede k recidivě mozkové nekrózy.
Účinnost léčby nekrózy mozku bevacizumabem
2.1 Souhrn studií o léčbě nekrózy mozku bevacizumabem
V roce 2007 Gonzalez J poprvé informoval o účinnosti léčby nekrózy mozku zářením bevacizumabem, která i přes malý vzorek zůstává důležitou průkopnickou studií. Od té doby byla publikována více než desítka studií o použití bevacizumabu k léčbě mozkové nekrózy. Klinické studie týkající se nekrózy mozku se však liší od studií týkajících se léčby rakoviny, protože nekróza mozku je nežádoucí reakcí a její výskyt by měl být při klinické léčbě minimalizován. V důsledku toho studie o radiační nekróze mozku obvykle zahrnují malý počet případů. Kromě několika kazuistik pouze přibližně 9 studií zahrnovalo více než 5 případů(tabulka 1) . Na základě těchto studií je sice zlatým standardem pro diagnostiku radiační nekrózy mozku patologická biopsie, ale většina případů je diagnostikována na základě zobrazovacích metod, protože získání klinické biopsie je obtížné. Dávka bevacizumabu je obvykle 5-10 mg/kg, q2-4w, a pacienti dostávají nejméně 2 dávky. Bevacizumab vykazuje dobrou účinnost pro zlepšení pacientova skóre KPS, symptomů a zobrazení MRI; dále jsou jeho vedlejší účinky mírné a vedlejší účinky 3. stupně (nebo vyšší) jsou vzácné. Mnoho klinických studií dále prokázalo klinickou účinnost použití bevacizumabu k léčbě radiační nekrózy mozku, což potvrzuje roli bevacizumabu v léčbě radiační nekrózy mozku. Většina studií ukazuje, že bevacizumab vykazuje dobrou krátkodobou účinnost při léčbě radiační nekrózy mozku; tyto studie se však vyznačují následujícími nedostatky. ①Léčba bevacizumabem byla zahájena bezprostředně po stanovení diagnózy radiační nekrózy mozku, aniž by bylo zkoumáno, zda je léčba nekrózy bevacizumabem nezbytná. ②Vyšetření bylo v některých případech nedostatečné a dobrá pozorování nebyla možná z důvodu krátkého přežití u některých pacientů. ③Studie se vyznačují krátkou dobou sledování a ve většině případů pouze krátkodobými změnami v radiační nekróze mozku; nebyl pozorován vývoj ani změny v dlouhodobé progresi nekrózy mozku. ④O rezistenci na bevacizumab referuje poměrně málo studií. Krátkodobá účinnost léčby radiační nekrózy mozku bevacizumabem tedy byla prokázána, ale léčba není dokonalá, zejména vzhledem k nedostatku dlouhodobých pozorování radiační nekrózy mozku po vysazení bevacizumabu.
Po vysazení bevacizumabu by mohlo dojít k recidivě mozkové nekrózy a patologická změna v nekrotické tkáni je nevratná
Jak bylo uvedeno výše, bevacizumab je zaměřen na cévy v okolí nekrózy, nikoliv na nekrózu; proto je teoreticky recidiva nekrózy nevyhnutelná. V mnoha studiích byla zaznamenána recidiva mozkové nekrózy po vysazení bevacizumabu . Recidivě mozkové nekrózy po léčbě však zjevně nebyla věnována dostatečná pozornost, protože téměř všechny studie se zaměřovaly na účinnost bevacizumabu a pouze 1 kazuistika se věnovala recidivě radiační mozkové nekrózy . Jeyaretna DS poskytl alternativní vysvětlení pro 1 pacienta s recidivou radiační nekrózy mozku. Jeden pacient byl léčen pro radiační nekrózu mozku bevacizumabem v dávce 5 mg/kg q2w po dobu 4 cyklů. U pacienta došlo zpočátku k výraznému zlepšení, avšak vyšetření magnetickou rezonancí provedené 5 měsíců po zahájení léčby bevacizumabem prokázalo recidivu. Recidiva byla považována za příčinu nadměrného prořezávání cév způsobeného nadměrnou léčbou bevacizumabem, čímž došlo ke zhoršení ischemie a hypoxie v oblasti původní mozkové nekrózy a k prohloubení mozkové nekrózy. V našem výzkumu bylo do této studie zařazeno 14 pacientů, kteří dostávali bevacizumab v dávce 5 mg/kg q3-4w po dobu nejméně 3 cyklů (3-10 cyklů). Z 13 pacientů, kteří reagovali na léčbu bevacizumabem, se u 10 pacientů po vysazení bevacizumabu objevila recidiva radiační nekrózy mozku (tabulka 1). Vědci mají různé názory na mechanismy, které stojí za recidivou radiační nekrózy mozku, a my se domníváme, že patologické změny způsobené nekrózou jsou nevratné. Jakmile se tedy nekróza jednou rozvine, žádná léčba nemůže regenerovat mozkovou tkáň nebo způsobit, aby nekróza zmizela. Dále, dokud zůstává patologický základ nekrózy, budou se kolem oblasti nekrózy reaktivně tvořit nové cévy a pro změnu tohoto patologického procesu lze udělat jen málo.
Shrnem lze říci, že antiangiogenní účinky bevacizumabu jsou základem jeho mechanismu účinku. Bevacizumab snižuje propustnost nových cév a edém mozku, což zmírňuje příznaky nekrózy mozku, přináší dobrý klinický výsledek, řeší problémy pacienta a zlepšuje kvalitu života . nicméně vzhledem k nevratnosti radiační nekrózy mozku nebo nadměrnému prořezávání cév v okolí oblasti nekrózy bevacizumabem, a tedy zhoršování lokalizované ischemie a hypoxie, je třeba dále zkoumat a věnovat pozornost řešení recidivy radiační nekrózy mozku po vysazení bevacizumabu.
Současné otázky léčby nekrózy mozku bevacizumabem
Diagnostika radiační nekrózy mozku: Jedná se o radiační nekrózu mozku?“
Zlatým standardem pro diagnostiku radiační nekrózy mozku zůstává patologická diagnostika, nicméně v klinické praxi zůstává mnoho praktických otázek. Za prvé, při stereotaktické radioterapii se mnoho mozkových nádorů nachází v blízkosti báze lební nebo se nachází v důležitých funkčních oblastech, což vylučuje chirurgickou resekci i stereotaktickou biopsii, a tedy i patologickou diagnózu. Za druhé, jen málo pacientů je ochotno po stereotaktické radioterapii podstoupit biopsii. Za třetí, stereotaktická biopsie nemusí poskytnout úplný patologický obraz nádorové tkáně. Navíc je obtížné žádat pacienty s mnohočetnými intrakraniálními metastázami, kteří dostávají paliativní léčbu, aby podstoupili kraniotomii k potvrzení diagnózy, pokud existuje podezření na nekrózu mozku, a u takových pacientů je kraniotomie v rozporu s cílem léčby prodloužit přežití a zlepšit kvalitu života. Ačkoli je tedy patologická diagnóza zlatým standardem pro diagnostiku radiační nekrózy mozku, je v klinické praxi obtížně proveditelná. Nejpraktičtější a nejběžnější diagnostickou metodou radiační nekrózy mozku v klinické praxi je tedy komplexní zobrazovací metoda. Většina studií také použila zobrazovací diagnostiku založenou na skutečných podmínkách v klinické praxi . Zejména je však nutné pravidelně sledovat zobrazovací změny nekrózy mozku a k potvrzení nekrózy mozku a odlišení nekrózy mozku od recidivy nádoru by se měly používat různé zobrazovací metody. Dále se stále doporučuje patologická diagnóza (podle potřeby) v jednotlivých případech, které jsou obtížně diagnostikovatelné. Za druhé, radiační nekrózu mozku je třeba odlišit od pseudoprogrese po léčbě. Pseudoprogrese označuje nárůst rozsahu nového vývoje nebo zvětšení v okolí nedávno léčeného mozkového nádoru. Tento obraz byl zpočátku podobný progresi nádoru, ale na následných snímcích se zlepšil nebo stabilizoval, většinou po temozolomidu (TMZ) a radioterapii. Za důvod se považuje lokální zánět způsobený radioterapií a chemoterapií, edém mozku a přechodná propustnost hematoencefalické bariéry, která vede k regionálnímu hyperenhancementu. Při zobrazování se podél okraje léze obvykle objevují hustá a nadýchaná zesílení a signál zdánlivého difuzního koeficientu (ADC) je vyšší a signál objemu mozkové krve (rCBV) je nižší. Pseudoprogrese se obvykle objevuje do 2 měsíců po léčbě, což je dříve než typické období radiací indukované nekrózy mozku po samotné radioterapii. Radiací indukovaná nekróza mozku se obvykle objevuje 10 měsíců po radioterapii a je pozdní komplikací radioterapie. Zároveň je radioaktivní nekróza mozku obvykle charakterizována mapovitým zesílením na zesílené nukleární magnetice, doprovázeným metabolickými změnami ve spektrální analýze, které jsou odlišujícími znaky od pseudoprogrese .
Indikace pro léčbu radiační nekrózy mozku bevacizumabem: Pokud se jedná o radiační nekrózu mozku, je třeba ji léčit bevacizumabem?“
Všechny předchozí studie používaly bevacizumab bezprostředně po stanovení diagnózy radiační nekrózy mozku a zůstává otázkou, zda je tento přístup vhodný. Žádná studie neuvádí indikace pro léčbu bevacizumabem. Objasnění cíle léčby radiační nekrózy mozku je klíčem k pochopení indikací léčby bevacizumabem. Na rozdíl od léčby nádorů není cílem léčby radiační nekrózy mozku prodloužení přežití, ale snížení příznaků a zlepšení kvality života. Navíc ne všichni pacienti s radiační nekrózou mozku vykazují příznaky. Symptomatická radiační nekróza mozku nepochybně vyžaduje léčbu, ale jak by měla být léčena asymptomatická radiační nekróza mozku (nebo po zvládnutí symptomů)? Vzhledem k cíli léčby bevacizumabem jsou klíčovou indikací pro použití bevacizumabu k léčbě radiační nekrózy mozku symptomy. Doporučujeme léčbu pouze u symptomatických pacientů a sledování asymptomatických pacientů, i když zobrazovací vyšetření naznačuje nekrózu mozku.
Optimalizace podávání bevacizumabu:
Optimalizace podávání bevacizumabu je složitá a zahrnuje dávku, průběh léčby a kritéria pro její ukončení. Za prvé, pokud jde o dávku, v předchozích studiích vědci používali různé dávky bevacizumabu (2,5-10 mg/kg). V současné době v této oblasti nedošlo ke konsenzu ohledně dávky a většina studií prokázala, že bevacizumab má dobrou klinickou účinnost . někteří výzkumníci se domnívají, že vyšší dávky jsou účinnější při zvládání mozkové nekrózy , ale vzhledem k cévním mechanismům mozkové nekrózy a vlastnostem antiangiogenní léčby se domníváme, že doba léčby je důležitější než plazmatická koncentrace. Navíc v klinické praxi doporučujeme nízké dávky bevacizumabu vzhledem k souvisejícím nákladům na léčbu. Pokud jde o průběh léčby, v předchozích studiích pacienti obvykle dostávali bevacizumab každé 2-4 týdny po dobu nejméně dvou dávek (bez maxima). V současné době nebyl v této oblasti vytvořen jednotný standard. Vzhledem k tomu, že cílem léčby bevacizumabem je úleva od symptomů, nikoli prodloužení přežití, navrhujeme, aby pacienti byli léčeni, dokud nedojde ke zmírnění symptomů a zlepšení zobrazovacích metod; poté by měla být léčba ukončena a neměla by se používat jako dlouhodobá léčba. U pacientů s recidivou by měli být léčeni symptomatičtí pacienti a asymptomatičtí pacienti stejně jako pacienti s dlouhodobou stabilitou nekrózy mozku léčbu nevyžadují. Dále byla ve studiích zaznamenána rezistence na antiangiogenní léky ; v současné době však žádná studie nezaznamenala rezistenci na bevacizumab u pacientů s radiační nekrózou mozku. V případě rezistence na bevacizumab zůstává otázkou, zda má být bevacizumab vysazen (a pacient sledován) a znovu podán při progresi, nebo zda má být po účinné léčbě mozkové nekrózy podána udržovací léčba; kliničtí lékaři by měli této otázce věnovat pozornost. Údaje z našeho případu ukazují, že opětovná léčba bevacizumabem byla neúčinná vzhledem k možnosti vzniku rezistence na bevacizumab při progresi mozkové nekrózy po dlouhodobém užívání bevacizumabu . JCO navíc uvádí, že nadměrná léčba bevacizumabem může způsobit nadměrné prořezávání cév, a tím zhoršit lokalizovanou ischemii a hypoxii v oblasti nekrózy a vést k recidivě mozkové nekrózy. Proto u pacientů s rakovinou může léčba bevacizumabem až do progrese mozkové nekrózy způsobit více škody než užitku. Dále při rezistenci na bevacizumab není k dispozici žádná alternativa léčby radiační nekrózy mozku, což přináší nekonzistentní klinickou léčbu a ovlivňuje klinickou účinnost.
Prevence je nejlepší léčbou:
Radiační nekróza mozku je komplikací, proto je nejdůležitější léčbou snížení výskytu nekrózy mozku. Náročnou otázkou pro stereotaktickou radioterapii je, jak dobře mozková tkáň snáší radioterapii velkými dávkami. V současné době v této oblasti nepanuje shoda ohledně vlivu faktorů týkajících se nádoru a léčby, jako je objem léčby, segmentace nádoru a dávka na nádor, na výskyt nekrózy mozku. studie v Tianjin Tumor Hospital ukazují, že počet dávek, to, zda se používá radioterapie celého mozku, a radioterapie BED jsou faktory, které ovlivňují výskyt radiační nekrózy mozku. Křivka ROC (receiver operating characteristic) ukazuje, že radioterapeutický BED je jediným dobrým prediktivním faktorem pro radiační nekrózu mozku. Na základě počtu dávek vypočtených z prahové dávky BED (> 7410 cGy) radiační mozkové nekrózy a v klinické praxi doporučujeme také následující . Stručně řečeno, prevence je nejlepší léčbou a použití vhodné předepsané dávky na základě údajů z anamnézy a stavu pacienta je klíčem ke snížení výskytu radiační nekrózy mozku.
.