Machado-Josephova choroba (spinocerebelární ataxie typu 3)
Klinicky se MJD výrazně podobá SCA1 i SCA2. Má podobný věk nástupu ve třetí a čtvrté dekádě života a podobný průběh. Analýza velkého počtu pacientů s MJD naznačuje, že kromě ataxie může klinický obraz u některých pacientů zahrnovat výrazné parkinsonské rysy nebo významné příznaky horního motorického neuronu a příznaky související s lézí předních rohových buněk a senzorických neuronů. Mohou se objevit pomalé sakády, ale obvykle v pozdějších stadiích.
Klasické studie na pitevní tkáni klinicky diagnostikované MJD před molekulárním vymezením uváděly vzorec lézí CNS poněkud odlišný od lézí u jiných SCA (Sequeiros a Coutinho, 1993). Tkáň pocházela z rodin, u nichž byla později potvrzena mutace MJD. Na rozdíl od jiných SCA byly Purkyňovy neurony mozečku relativně zachovány (obr. 5.9), stejně jako dolní olivové neurony (obr. 5.10). Deplece neuronů byla nápadná v mozečkových dentátových jádrech, pallidu, substantia nigra (obr. 5.11), pontinních jádrech, červených jádrech, různých jádrech kraniálních nervů, jako jsou okohybná, trochleární, XII. nerv a vestibulární jádra (obr. 5.12; Rüb et al..), 2004), přední rohové buňky míchy a neurony Clarkeova sloupce (Takiyama et al., 1994, Durr et al., 1996). Badatelé popsali neuronální sféroidy v gracilním a klínovitém jádře. Mnoho příbuzných drah bílé hmoty, jako jsou mediální lemnisci, spinocerebelární dráhy a dorzální sloupce, vykazovalo degenerativní změny.
Obr. 5.9. Vlivem degenerativních změn došlo k poškození bílé hmoty. Cerebelum, MJD (SCA3). Purkyňovy neurony jsou rovnoměrně rozmístěny, odděleny Bergmannovými astrocyty. Vypadávání těchto velkých neuronů je mnohem méně patrné než u SCA1. H&E, malé zvětšení.
Obrázek 5.10. Dřeň, MJD (SCA3). Pravidelně rozmístěné neurony se nacházejí ve vlnovkách dolního olivového jádra ve ventrální dřeni. LFB/PAS, malé zvětšení.
Obr. 5.11. Dřeň mozku. Substantia nigra, MJD (SCA3). Roztroušené neurony obsahující neuromelanin jsou promíchány s makrofágy naplněnými pigmentem. Dolní část pole vyplňují četné vakuoly a proliferující astrocyty. H&E, střední zvětšení.
Obrázek 5.12. Laterální dřeň, MJD (SCA3). V oblasti vestibulárního jádra je patrný nedostatek velkých neuronů. Barvení LFB/Nissl, střední zvětšení.
Rüb a kolegové (2003, 2008) provedli podrobný a systematický průzkum poškození tkáně MJD pomocí nekonvenčních řezů o tloušťce 100 μm, což umožnilo lépe definovat patologické změny v definovaných anatomických oblastech. Tyto a další studie, například ty, které uvádějí portugalští pracovníci, se v zásadě shodují v uvedených zjištěních.
Na makroskopické úrovni je hmotnost mozku výrazně nižší, jakmile trvání onemocnění přesáhne 15 let. Dochází k důsledné atrofii mozečku a mozkového kmene. Kraniální nervy III až XII jsou atrofické a substantia nigra je depigmentovaná.
V mozečku dochází k vymizení dentátových a fastigiálních jaderných buněk, ale úbytek Purkyňových buněk je jen mírný až nepatrný (Rüb et al., 2003), jiní popisují dokonce zachování Purkyňových buněk (Sequeiros a Coutinho, 1993; Durr et al., 1996). Přeživší dentátové neurony mohou vykazovat grumózní degeneraci, která je charakterizována jako kombinace dendritické expanze a proliferace synaptických zakončení (Koeppen, 2002). Imunoreaktivita Purkyňových buněk pro kalbindin je zachována (Kumada et al., 2000). Vrstva granulárních buněk může vykazovat astrogliózu. Uvádí se, že preparáty barvené metodou TUNEL vykazují pozitivní výsledky, tj. důkaz apoptózy, ve vrstvě granulárních buněk v menšině případů (Kumada et al., 2000). Aferentní a eferentní dráhy bílé hmoty mozečku, např. střední a horní mozečkové stopky, se jeví jako degenerované. Postižen je také dolní mozečkový pedunkl, i když podle některých zpráv byla tato struktura ušetřena (Durr et al., 1996).
Významnou měrou jsou ztracena pontinní jádra, která vstupují do mozečku. Dochází k variabilnímu postižení různých precerebelárních jader: červeného jádra, arkuátního jádra, dorzálního paramediálního retikulárního jádra, laterálního retikulárního jádra a Rollerova jádra. Dolní olivové jádro může být postiženo jen mírně nebo může být dokonce ušetřeno. Neuronální populace všech jader okohybných nervů i premotorických jader okohybného systému jsou ochuzeny. Mezi poškozené struktury patří jádra III, IV a VI nervu, rostrální intersticiální jádro mediálního longitudinálního fasciklu, retikulotegmentální jádro ponsu, excitační burst neurony pro sakády, jádro raphe interpositus a prepositus hypoglossal nucleus. Několik abnormalit okulomotorických funkcí cerebelárního i non-cerebelárního původu u MJD může souviset s patologickými změnami, jak je zde uvedeno. Vestibulární jádra jsou důsledně postižena. Ztráta vestibulárně-okulárního reflexu může být časným nálezem u pacientů s MJD. Postižena jsou všechna kraniální motorická jádra související s požitím, včetně motorického V, obličejového, dvojsmyslného, dorzálního motorického jádra X, solitárního jádra a přidružených jader retikulární formace. Dopaminergní systém středního mozku (pars compacta substantia nigra a ventrální tegmentální jádro) může být decimován; klinickému obrazu MJD může u některých pacientů dominovat akineticko-rigidní syndrom připomínající parkinsonismus. Úbytek neuronů je pozorován také v norepinefrinergním locus ceruleus. V cholinergním systému je postižena pars compacta pedunculopontinního jádra. Postižena jsou jádra sloužící sluchovému systému, což se projevuje úbytkem neuronů v dolních kolikulách, laterálních lemniskulárních jádrech, horních olivových jádrech a kochleárních jádrech (Rüb et al., 2008). Řada somatosenzorických jader v mozkovém kmeni je konzistentně a závažně postižena u všech studovaných pacientů: trigeminální jádra, gracilní a klínovitá jádra a zevní klínovitá jádra. Mezi dráhy bílé hmoty v mozkovém kmeni, které vykazují poškození tkáně, patří mediální a laterální lemnisci, mediální longitudinální fascikulus a trapézové těleso.
Populace neuronů je snížena v thalamických ventrolaterálních jádrech, která přijímají mozečkový odtok. Úbytek buněk v somatosenzorických ventrálních zadních laterálních a ventrálních zadních mediálních thalamických jádrech se týkal 80 %, resp. 40 % studovaných případů. Kromě toho jsou ochuzeny o buňky thalamické struktury související se zrakem, jako jsou laterální a dolní jádra pulvinaru a laterální genikulární těleso. Aferentní zrakové funkce však nejsou u pacientů s MJD zjevně narušeny. Postižena jsou GABAergní thalamická retikulární jádra.
Motorická smyčka bazálních ganglií v telencefalu a diencefalu rovněž vykazuje konzistentní patologii. Dochází ke ztrátě neuronů v pallidu, subthalamickém jádru a ventrálních předních jádrech thalamu (Durr et al., 1996; Rüb et al., 2008). Mediální globus pallidus může být postižen závažněji než laterální (Durr et al., 1996; Kumada et al., 2000).
V míše dochází k důsledné ztrátě buněk předních rohů. Dochází ke ztrátě buněk Clarkeova sloupce s přidruženou ztrátou spinocerebelárních drah. Ve fascikulech cuneate a gracile je patrná degenerace související se senzorickou neuropatií a ztrátou buněk dorzálních kořenových ganglií, která se často vyskytuje u MJD. Byla popsána ztráta buněk v intermediolaterálním sloupci, i když pacienti neměli větší dysautonomii (Durr et al., 1996). U MJD se často vyskytuje periferní neuropatie a nervové biopsie prokázaly morfometricky úbytek jak myelinizovaných, tak nemyelinizovaných vláken (Lin a Soong, 2002).
Mozková neokortex, striatum, limbický systém, hlavní cholinergní a serotoninergní systémy včetně bazálního předního mozku/limbických cholinergních systémů, hipokampus, magnocelulární bazální jádra předního mozku, hypotalamus, raphe jádra, habenulární jádro, neurony dorzálního rohu a somatosenzorická kůra jsou ušetřeny (Rüb et al..),
Shrnem lze říci, že mezi neuropatologií a klinickými příznaky MJD existuje široká korelace. Zdá se, že ataxie souvisí spíše s degenerací mozečkových aferentních a mozečkových eferentních systémů, např. v pontinních jádrech a v dentátových neuronech, než s vyčerpáním Purkyňových buněk. Významné je také postižení somatosenzorických drah, které může přispívat ke klinické ataxii. Kromě toho s poškozenými strukturami mozkového kmene souvisí významná řada klinických deficitů, jako jsou četné typy okulomotorických abnormalit, časný výskyt vestibulárního deficitu a významné bulbární příznaky, např. špatný kašel a špatné polykání. Parkinsonské a jiné příznaky bazálních ganglií, jako je dystonie, mohou být u MJD výrazné; to koreluje s dříve popsanými lézemi nigra a striata. Amyotrofie a fascikulace souvisejí s patologií předních rohových buněk. Příznaky periferní neuropatie jsou sekundární v důsledku ztráty buněk dorzálních kořenových ganglií a následné ztráty aferentních nervových vláken v periferních nervech. Za zmínku stojí, že patologie MJD byla dříve popsána jako „spinopontinní atrofie“ a jako autozomálně dominantní striatonigrální degenerace
.