Maligní atrofickou papulózu (Köhlmeierova-Degosova choroba; MAP) popsal Köhlmeier v roce 1941 a o rok později ji Degos a spol. zdokumentovali jako samostatnou jednotku. Ačkoli je MAP známa již téměř 70 let, její patomechanismus zůstává stále nejasný. V důsledku toho se nepodařilo prokázat, že by léčba byla dostatečně účinná pro zvládnutí tohoto onemocnění.
Jedná se o vzácné onemocnění; do dnešního dne bylo v literatuře popsáno méně než 200 případů. K první manifestaci MAP dochází obvykle mezi 20. a 50. rokem života, přičemž byly popsány i jednotlivé případy s MAP u novorozenců a dětí. Předpokládá se genetická predispozice s autozomálně dominantním znakem, protože existují zprávy o častěji postižených příbuzných 1. stupně.
Následující článek uvádí přehled MAP a také souhrn navrhovaných teorií vzniku onemocnění. Přesná znalost historie výzkumu MAP může vést k novým neprobádaným cestám a nakonec k odhalení patogeneze tohoto potenciálně smrtelného onemocnění.
Klinické projevy
Diagnóza MAP je ve většině případů založena na patognomonických kožních lézích. Jedná se o asi 0,5-1 cm velké papuly s atrofickým porcelánově bílým středem a erytematózním, teleangiektatickým lemem, které se většinou vyskytují na trupu a horních končetinách (obr.1,2). Léze se zpočátku jeví jako malé erytematózní papuly. Po několika dnech se střed propadne a začnou vykazovat charakteristickou morfologii. Dlaně, chodidla, pokožka hlavy a obličej jsou postiženy zřídka. Na druhou stranu bylo hlášeno i postižení vnitřních orgánů s mnohočetnými ohraničenými infarkty střeva a/nebo centrálního nervového systému (CNS) a dalších orgánů, jako jsou plíce (projevující se jako pleuritida a/nebo perikarditida) a oči.
Kožní postižení při Köhlmeierově-Degosově chorobě zobrazující roztroušené typické léze na dolních končetinách pacientky.
Charakteristické léze s porcelánově bílým středem a okolním erytematózním lemem na horních končetinách mužského pacienta.
Prognóza
Vzhledem k výrazně odlišné prognóze mezi zjevně idiopatickým kožním onemocněním a MAP se systémovým postižením byla první varianta – na rozdíl od druhé „maligní“ – některými autory označena jako „benigní atrofická papulóza“. Stále však není jasné, zda lze tyto dvě formy od sebe jednoznačně odlišit, protože systémové postižení se může rozvinout i rok po výskytu kožních lézí.
Tzv. benigní forma onemocnění je charakterizována typickými kožními lézemi, které přetrvávají léta nebo celoživotně, bez postižení vnitřních orgánů. Několik případů vykazuje známky dědičnosti, zejména mezi příbuznými prvního stupně. Maligní varianta je charakterizována postižením kůže a vnitřních orgánů, k němuž dochází buď současně, nebo následně. Po systémových projevech mohou v mnoha případech následovat závažné komplikace, a to perforace střeva a peritonitida, stejně jako trombóza mozkových tepen nebo masivní krvácení do mozku, meningitida, encefalitida, radikulopatie, myelitida vedoucí k letálnímu průběhu u přibližně 50 % pacientů během 2 až 3 let. Postižení plic může být následováno pleuritidou a/nebo perikarditidou. Prognózu může ovlivnit i rozsah těchto ischemických komplikací, které jsou určující pro mortalitu. Bylo popsáno také oční postižení s postižením očních víček, spojivek, sítnice, skléry a cévnatkového plexu, jakož i rozvoj diplopie a oftalmoplegie jako sekundárních vedlejších účinků neurologického postižení. Skutečnost, že systémové postižení se může rozvinout náhle, roky po výskytu kožních lézí, vyžaduje pravidelné lékařské sledování pacientů.
Diagnostika
Diagnóza MAP je klinická a může být podpořena histologickým nálezem. Klasická histologie ukazuje klínovitou nekrózu pojivové tkáně v důsledku trombotické okluze malých tepen hluboko v koriu. Tyto charakteristické rysy však nelze prokázat ve všech případech. Harvell a kol. se ve své kazuistice zabývali histologií lézí v závislosti na době jejich existence. Časné léze vykazovaly povrchovou a hlubokou perivaskulární lymfocytární infiltraci s výrazným ukládáním mucinu, což připomínalo lupus erythematodes. Plně rozvinuté léze měly výraznější změny v dermoepidermálním spojení s atrofií epidermis a oblastí sklerózy v papilární dermis. Tyto charakteristiky by mohly být slučitelné s minimální variantou lichen sclerosus et atrophicans. Pozdní léze vykazovaly klínovitou nekrózu, řídké lymfocyty a výrazně menší depozita mucinu ve srovnání s časnými a plně vyvinutými lézemi (obrázek3).
Biopsie z kožních lézí vykazující klínovitou nekrózu, obliteraci arteriol, epidermální atrofii, hyperkeratózu a rozpad kolagenních vláken v koriu.
Nebyly zaznamenány žádné specifické změny laboratorních parametrů – pokud vůbec nějaké – a neexistují žádné markery, které by mohly diagnózu ověřit. U relativně velkého procenta pacientů však byly popsány defekty krevní srážlivosti.
Etiologie a patogeneze
Etiologie MAP zůstává neobjasněna. Existuje celá řada hypotéz, ale žádnou z nich se dosud nepodařilo prokázat. Tři nejrozumnější navrhované hypotézy o patofyziologii onemocnění jsou vaskulitida, koagulopatie a primární dysfunkce endoteliálních buněk. Ačkoli jsou výše uvedené etiologické návrhy heterogenní, nemusí se nutně vzájemně vylučovat. Je třeba zvážit současnou přítomnost různých faktorů vytvářejících vhodné podmínky pro vznik trombózy.
Maligní atrofická papulóza jako vaskulitida
Soter a kol. navrhli, že zánět cév by mohl působit jako spouštěcí faktor pro vznik MAP. Tento zánět byl hodnocen jako počáteční stadium onemocnění, protože v histologických vzorcích pacientů s MAP nebyly vždy prokázány zánětlivé buňky. Su et al. popsali „nekrotickou vaskulitidu asociovanou s lymfocyty“ jako nejvýraznější kožní znak kožních lézí. Kromě toho pozorovali analogii mezi diseminovaným vaskulitickým procesem onemocnění a kožními lézemi některých pacientů s lupus erythematodes, které se zdály být podobné. V současné době Magro et al. zaznamenali prominentní depozita C5b-9 v kůži, gastrointestinálním traktu a mozkových cévách u 4 pacientů s MAP, kteří na toto onemocnění zemřeli. U všech případů byla prokázána vysoká exprese interferonu-α (na základě tkáňové exprese MXA, interferonem indukovatelného proteinu typu I), endoteliální tubuloretikulární inkluze a interferonový genový podpis v mononukleárních buňkách periferní krve. Exprese MXA byla paralelní s obrazem ukládání C5b-9.
Degosova choroba jako koagulopatie
Trombus hluboko v dermis (stratum reticulare) je primární událostí při MAP. Snížení průtoku krve a následné poškození endoteliálních buněk vede k ukládání mucinu a agregaci mononukleárních buněk. Několik autorů pozorovalo u vybraných pacientů fibrinolytickou dysfunkci. Stahl et al. a Drucker popsali jednotlivé pacienty, kteří vykazovali zvýšenou agregaci destiček in vivo. Oba pacienti velmi dobře reagovali na léčbu inhibitory agregace destiček, konkrétně aspirinem a dipyridamolem. Black et al. pozorovali úplnou ztrátu fibrinolýzy v okolí drobných cév, v centru starých i nových papul v kožních lézích pacientů s MAP. Vazquez-Doval et al. a Olmos et al. popsali zvýšení aktivity inhibitoru aktivátoru plazminogenu-1, zatímco Paramo et al. zjistili, že u pacienta s MAP byla snížena sérová hladina plazminogenu. Případně Englert et al, Mauad et al. a Farell et al. léčili jednotlivé pacienty s pozitivním lupusovým antikoagulantem. Kromě toho Yoshikawa et al. popsali trvalé zvýšení komplexu trombin-antitrombin III a komplexu plazmin-α-2 inhibitor plazminu. Všechna tato pozorování mohou poskytnout vysvětlení patogeneze MAP. V současné době Meephansan et al. pozorovali ve vzorcích tkáně od 2 pacientů s MAP silné barvení infiltrujících zánětlivých buněk v perivaskulárních, intravaskulárních a perineurálních oblastech pomocí faktoru odvozeného od stromálních buněk (SDF)-1/CXCL12, který je vylučován stromálními a endoteliálními buňkami kostní dřeně, aktivuje prekurzory megakaryocytů a kostimuluje aktivaci destiček.
MAP jako primární nebo sekundární dysfunkce endotelových buněk
Tribble a kol. předpokládali, že abnormální otok a proliferace cévního endotelu může vyvolat kožní, střevní a centrální nervovou trombózu. Howard a Nishida pozorovali pomocí elektronové mikroskopie tubulárně-retikulární agregáty v endoteliálních buňkách. Jako příčina endoteliálních změn by tedy mohla působit virová nebo bakteriální infekce. Jiní autoři prokázali intracytoplazmatické inkluze podobné paramyxovirům při elektronové mikroskopii vzorků kůže od pacientů s MAP. Pomocí polymerázové řetězové reakce se však nepodařilo prokázat přítomnost paramyxoviru-DNA v kožních biopsiích pacientů.
Léčba
U MAP neexistuje jednotně účinná terapie. Snahy o fibrinolytické a imunosupresivní terapeutické režimy, jako je cyklosporin A, azathioprin, cyklofosfamid a kortikosteroidy, byly většinou neúspěšné. Navíc byly hlášeny případy, kdy se MAP během imunosuprese zhoršila. Explorativní léčba eculizumabem nedokázala zabránit rozvoji nebo progresi systémových projevů (osobní sdělení), a to i přes jeho uváděnou počáteční účinnost na kožní a střevní léze. Další terapeutické snahy s antikoagulancii a sloučeninami usnadňujícími krevní perfuzi, jako je kyselina acetylosalicylová (aspirin), pentoxifylin, dipyridamol, tiklodipin a heparin, dosáhly v jednotlivých případech částečné regrese kožních lézí. Proto lze tyto látky použít jako první terapeutický přístup u nově diagnostikovaného pacienta s MAP. Subkutánní treprostinil byl v současné době úspěšně testován u případu MAP rezistentního na eculizumab se střevními a CNS projevy (Dr. Lee S. Shapiro, Albany, NY, osobní sdělení).
Protože se každý diagnostikovaný případ MAP může potenciálně rozvinout do systémové, život ohrožující varianty, je každoroční sledování povinné. To by mělo zahrnovat klinickou kontrolu kůže v kombinaci s dalšími vyšetřeními, jako je magnetická rezonance mozku, gastroskopie a kolonoskopie, jakož i rentgenové vyšetření hrudníku a ultrazvuk břicha, aby bylo možné posoudit dlouhodobou prognózu.
.