Rané role a průlomEdit
V osmnácti letech se Ventimiglia vydal na hereckou dráhu a poprvé si zahrál roli homosexuálního teenagera ve filmu Must Be the Music, který byl vydán v rámci projektu Boys Life 2 společnosti Strand Releasing. Než získal roli v seriálu The Fresh Prince of Bel Air, zapsal se na Kalifornskou univerzitu a hostoval v televizních seriálech jako CSI: Crime Scene Investigation, Sabrina, the Teenage Witch, Law and Order: Special Victims Unit a Boston Public. Hrál Jeda Perryho, v krátce trvajícím seriálu televize Fox, Opposite Sex, který se původně vysílal v roce 2000.
V letech 2001 až 2006 hrál Ventimiglia zádumčivého teenagera Jesse Mariana v seriálu Gilmorova děvčata; ve druhé sérii se představil jako hlavní herec. Podepsal smlouvu na spin-off Gilmorových děvčat s názvem Windward Circle, který měl být zaměřen na vztah mezi Jessem a jeho odcizeným otcem (hrál ho Rob Estes), ale navrhovaný seriál se nikdy nedostal do vysílání. Poté klesl na pozici hostující/opakující se hvězdy a vrátil se na čtyři epizody ve čtvrté sérii a dvě epizody v šesté sérii. Ve třetí a poslední sérii American Dreams hrál Ventimiglia Chrise Pierce, rebelujícího přítele Meg Pryorové (Brittany Snow); Pierce a jeho svobodná matka Shelly (Daphne Zuniga), zajíček Playboye, se nastěhovali do domu vedle Pryorových. V roce 2005 si zahrál v náhradním seriálu The Bedford Diaries v polovině sezóny. Producenti počítali pouze s Ventimigliou, ale seriál vydržel pouze osm epizod a byl jedním z několika seriálů, které nově vzniklá stanice The CW nepřevzala.
Hrdinové; filmová a producentská práceRedakce
Mezi televizní prací měl Ventimiglia vedlejší role v hororech Cursed (2005) režiséra Wese Cravena a Stay Alive (2006) a hlavní role v krátkometrážním snímku Intelligence a celovečerním filmu Dirty Deeds (2005). Ve stejném roce byl obsazen do role Roberta „Rockyho Jr.“ Balboa, syna Rockyho Balboy, v šestém pokračování Rockyho, které bylo uvedeno do kin v prosinci 2006.
V seriálu stanice NBC Heroes, pořadu o „obyčejných“ lidech, kteří zjistí, že mají superschopnosti, si zahrál roli Petera Petrelliho a tuto postavu ztvárňoval až do ukončení seriálu v roce 2010. Ventimiglia také produkoval a vytvořil minisérii webových stránek s názvem It’s a Mall World jako součást marketingové kampaně pro American Eagle Outfitters v roce 2007. V polovině roku 2007 si zahrál milostnou roli popové/R&B zpěvačky Fergie v klipu k písni „Big Girls Don’t Cry“. V roce 2008 si zahrál roli studenta medicíny v hororu Pathology. Ve filmu hrála společně s herečkou z Čarodějek Alyssou Milano a režíroval ho Marc Schölermann pro MGM.
V roce 2005 vytvořila společnost Divide Pictures DSC neboli Divide Social Club, online a globální sociální síť pro stejně smýšlející lidi, kterou Ventimiglia založil společně se svými nejlepšími přáteli Russem Cundiffem a Dinem DeMiliem, rozhlasovým producentem The Tom Leykis Show. Ventimiglia, Cundiff a Divide Pictures spolupracovali se společností Top Cow na produkci komiksové série REST, která bude vycházet v limitované měsíční sérii. Komiks pojednává o Johnu Barrettovi, newyorském úředníkovi s bílými límečky, jehož život se změní, když se stane závislým na droze, která mu brání usnout. Divide má také komiks s názvem Berserker, který napsal Rick Loverd.
Film a televize; This Is UsEdit
Po spolupráci se scenáristy Markem Neveldinem a Brianem Taylorem na filmu Pathology se Ventimiglia objevil v dalším filmu této dvojice, Gamer. Ventimiglia si zahrál také v thrilleru o apokalypse Xavier Gens, The Divide.
Ventimiglia namluvil Wolverina v anglickém dabingu marvelovského anime: Wolverine a svou roli si zopakoval v jedné z epizod seriálu Marvel Anime: a v epizodě seriálu Marvel Anime: Blade. K namluvení Wolverina v Marvel Anime se již nevrátil: Místo něj Wolverina namluvil Steven Blum. Hrál Neda Staxe, bývalého mariňáka, v krátce vysílaném neo-noirovém kriminálním dramatu Franka Darabonta Mob City pro TNT. Zopakoval si také roli Jesse Mariana v seriálu Gilmorova děvčata: A Year in the Life v listopadu 2016. Poté údajně řekl deníku USA Today: „Slyšel jsem zvěsti, že se vrací všechno, v čem jsem kdy hrál…. Myslím, že je to vzrušující. Někdy si ale myslím, že je toho příliš. Se spoustou těch postav se dají vyprávět další příběhy, ale zároveň jsou některé z těch postav pro některé z nás herců už více než deset let minulostí. Bylo vzrušující vrátit se ke Gilmorovým děvčatům kvůli čtyřem filmům Netflixu, ale jsem s tím spokojená. Myslím, že příběhy byly odvyprávěny. Myslím, že pro diváky a fanoušky bylo skvělé, že mohli znovu okusit alespoň malou část toho světa. Ale zároveň si myslím, že by lidé neměli být tak nenasytní.“
Na podzim roku 2016 si Ventimiglia zahrál po boku Mandy Moore v kritikou oceňovaném dobovém seriálu stanice NBC This Is Us, kde ztvárnil Jacka Pearsona, patriarchu středostavovské rodiny v Americe konce 80. a začátku 90. let. Ventimiglia hraje v připravovaném napínavém thrilleru Devil’s Gate po boku Amandy Schull. Za roli Jacka Pearsona získal Ventimiglia svou první nominaci na cenu Emmy v kategorii Výjimečný herec v hlavní roli dramatického seriálu.
V roce 2019 si Ventimiglia zahrál po boku Amandy Seyfried ve filmové adaptaci Umění závodit v dešti podle románu Gartha Steina.