Po absolvování střední školy Valley v Albuquerque v Novém Mexiku se Kelly vrátila do Los Angeles. Během zkušebního focení pro modelingovou agenturu ji oslovil bývalý Playboy Playmate, který měl zájem o její vedení a který Kelly umístil jako recepční v ordinaci chirurga, který by Kelly výměnou za odpracované hodiny poskytl zvětšení prsou. Kelly se nakonec rozhodla zákrok odmítnout, což vedlo k jejímu propuštění. Toto seznámení s lékařským oborem ji přimělo k ročnímu studiu na asistentku chirurga; poté pracovala jako čisticí technik. Během čtyř let, které strávila tímto povoláním, pokračovala v konkurzech na filmové a televizní role.
V roce 2003 Kelly debutovala jako komparzistka v krátkém filmu The Turbo Charged Prelude for 2 Fast 2 Furious, šestiminutovém úvodu k akčnímu filmu 2 Fast 2 Furious. Následovalo speciální hostování v seriálu Cracking Up. Od té doby se objevila v řadě televizních pořadů, například Entourage, Drake & Josh a American Dreams. V roce 2005 získala Kelly tříepizodní stálou roli v komediálním seriálu The WB What I Like About You.
V dubnu 2006 byla Kelly obsazena jako stálý člen seriálu NBC Friday Night Lights. Seriál, natočený podle stejnojmenného středoškolského filmu, sleduje středoškolský fotbalový tým ve fiktivním městečku Dillon. Kelly hrála roli středoškolačky a roztleskávačky Lyly Garrityové. V rámci přípravy na roli roztleskávačky trénovala s roztleskávačským týmem střední školy v Pflugerville. Seriál měl premiéru 3. října 2006 a Kelly za svůj výkon sklidila chválu, přičemž deník The New York Times označil její výkon za „srdcervoucí“. Na konci třetí série seriálu Kelly seriál opustila, protože její postava odešla na vysokou školu.
V roce 2006 si Kelly zahrála v hororovém slasheru The Pumpkin Karver jako Tammy Boyles a měla menší roli ve filmu State’s Evidence. V roce 2007 se znovu setkala s tvůrcem Světel páteční noci Peterem Bergem ve filmu Království v epizodní roli paní Rossové po boku Jamieho Foxxe a Jennifer Garner. V roce 2009 se také objevila v závěrečné scéně filmu 500 dní léta jako potenciální nová láska postavy Josepha Gordona-Levitta.
V srpnu 2008 byla Kelly obsazena jako hlavní hrdinka do pilotního dílu seriálu Body Politic stanice The CW. Zahrála si roli Francesky „Frankie“ Fosterové, která se přestěhuje do Washingtonu, D.C., aby pracovala pro senátora, a spřátelí se se skupinou horlivých nadějí. Navzdory pochvalným reakcím kritiků, kteří pilotní díl zhlédli, stanice CW seriál nepřevzala. Kelly se objevila také v pilotním díle krátkého komediálního seriálu stanice CBS Mad Love v roli Kate, dívky ze Středozápadu, která se na vrcholu Empire State Building zamiluje do Henryho. Když byl seriál vybrán, Kelly nahradila Sarah Chalke.
V dubnu 2010 se Kelly objevila v dramatickém seriálu NBC Parenthood. Hrála roli asistentky chování dětské postavy Maxe, který má diagnostikovaný Aspergerův syndrom. Kelly se dále objevila v devíti epizodách seriálu, než se naposledy objevila v epizodě „Taking the Leap“, která byla odvysílána 29. března 2011. Ve stejném roce byla Kelly jmenována „nejvíc sexy žijící ženou“ v každoročním vydání časopisu Esquire. Přijala roli v off-broadwayské hře Love, Loss, and What I Wore, která se hrála 27.-29. dubna 2011 společně s Conchatou Ferrell, AnnouLynne McCord, Anne Meara a B. Smithem.
V prosinci 2010 ABC oznámila, že Kelly byla obsazena do plánovaného rebootu kriminálního seriálu Charlieho andílci. Zahrála si roli pouliční závodnice Eve French. Pilotní díl byl natočen v březnu 2011 a seriál byl vybrán 13. května 2011. Charlieho andílci měli premiéru 22. září 2011 a sledovalo je přes 8,76 milionu diváků. Seriál získal od kritiků jednoznačně negativní hodnocení. Navzdory plánovanému počtu 13 epizod stanice ABC seriál po premiéře čtvrté epizody zrušila kvůli nízké sledovanosti. Seriál skončil 10. listopadu 2011.
Kelly si v roce 2011 zahrála v thrilleru Spolubydlící jako studentka prvního ročníku vysoké školy, jejíž spolubydlící, ztvárněná Leighton Meester, je jí posedlá, což se změní v násilí. Přestože byl film uveden do kin s vesměs negativními recenzemi, vydělal o premiérovém víkendu přes 15,6 milionu dolarů a celosvětově přes 40 milionů dolarů.
Variety oznámil, že Kelly byl obsazen do hlavní role mysteriózní komedie Searching for Sonny. Film sleduje dva znovu shledané přátele, kteří jsou podezřelí v záhadné vraždě, která je podobná divadelní hře, v níž účinkovali během střední školy. Natáčení probíhalo v květnu a červnu 2010 ve Fort Worthu v Texasu. Film získal na filmovém festivalu Festivus cenu za „nejlepší hraný film“.
V prosinci 2011 se připojila k osmidennímu turné United Service Organizations po čtyřech zemích společně s předsedou sboru náčelníků štábů generálem Martinem Dempseyem, Robertem Horrym, Jordin Sparks, Thomasem Milesem a seržantem Bryanem Battagliou. V únoru 2012 byla jednou z celebrit, které předváděly červené šaty na přehlídce The Heart Truth Red Dress Collection v rámci newyorského týdne módy. Oblékla si šaty Diane von Fürstenberg. V červnu 2012 se Kelly objevila ve videoklipu k písni „One More Night“ od skupiny Maroon 5. V roce 2013 se Kelly objevila ve filmu Komorník jako Jacqueline Kennedy Onassisová.
V září 2017 bylo oznámeno, že Kelly byla obsazena do seriálu Titáni z DC Universe do opakující se role Dawn Granger / Dove. Seriál měl premiéru 12. října 2018. Po skončení první série byla Kelly v září 2019 povýšena na stálou postavu druhé série.
V květnu 2018 se Kelly objevila ve videohře Detroit:
Ve videohře Detroit Detroit: Become Human se objevila v roli North, pravé ruky a potenciálního milostného zájmu hlavního hrdiny Markuse.