Neurofyziologie byla předmětem studia již 4000 let před naším letopočtem
V prvních letech před naším letopočtem se většina studií týkala různých přírodních sedativ, jako je alkohol a makovice. V roce 1700 př. n. l. byl sepsán chirurgický papyrus Edwina Smithe. Tento papyrus měl zásadní význam pro pochopení toho, jak staří Egypťané chápali nervový systém. Tento papyrus se zabýval různými případy zranění různých částí těla, především hlavy. Od roku 460 př. n. l. začal Hippokrates studovat epilepsii a vyslovil teorii, že má původ v mozku. Hippokrates také vyslovil teorii, že mozek se podílí na vnímání a že odtud pochází inteligence. Hippokrates, stejně jako většina starověkých Řeků, věřil, že relaxace a prostředí bez stresu jsou klíčové při léčbě neurologických poruch. V roce 280 př. n. l. Erasistratos z Chiosu vyslovil teorii, že ve vestibulárním zpracování mozku existují oddíly, a také na základě pozorování odvodil, že se zde nacházejí vjemy.
V roce 177 Galén vyslovil teorii, že lidské myšlení vzniká v mozku, na rozdíl od srdce, jak předpokládal Aristoteles. Optickou chiasma, která má zásadní význam pro zrakový systém, objevil kolem roku 100 n. l. Marinus. Kolem roku 1000 začal Al-Zahrawi, žijící na Pyrenejském poloostrově, psát o různých chirurgických způsobech léčby neurologických poruch. V roce 1216 napsal Mondino de Luzzi první učebnici anatomie v Evropě, která obsahovala popis mozku. V roce 1402 byla v nemocnici svaté Marie Betlémské (později v Británii známé jako Bedlam) zřízena první nemocnice sloužící výhradně pro duševně nemocné.
V roce 1504 Leonardo da Vinci pokračoval ve studiu lidského těla a vytvořil voskový odlitek lidského komorového systému. V roce 1536 popsal Nicolo Massa účinky různých nemocí, například syfilidy, na nervový systém. Všiml si také, že komorové dutiny jsou vyplněny mozkomíšním mokem. V roce 1542 poprvé použil termín fyziologie francouzský lékař Jean Fernel, aby vysvětlil tělesné funkce ve vztahu k mozku. V roce 1543 napsal Andreas Vesalius knihu De humani corporis fabrica, která znamenala revoluci ve studiu anatomie. V této knize popsal epifýzu a její funkci a dokázal nakreslit corpus striatum, které se skládá z bazálních ganglií a vnitřního pouzdra. V roce 1549 vydal Jason Pratensis knihu De Cerebri Morbis. Tato kniha byla věnována neurologickým onemocněním a pojednávala o jejich příznacích a také o myšlenkách Galéna a dalších řeckých, římských a arabských autorů. Zabývala se také anatomií a specifickými funkcemi různých oblastí. V roce 1550 se Andreas Vesalius zabýval případem hydrocefalu neboli mozkové tekutiny. V témže roce Bartolomeo Eustachi studoval zrakový nerv, přičemž se zaměřil především na jeho původ v mozku. V roce 1564 objevil Giulio Cesare Aranzio hipokampus a pojmenoval ho tak kvůli jeho tvarové podobnosti s mořským koníkem.
V roce 1621 vydal Robert Burton knihu Anatomie melancholie, která se zabývala ztrátou důležitých postav v životě člověka, jež vede k depresi. V roce 1649 studoval René Descartes epifýzu. Mylně se domníval, že je to „duše“ mozku, a věřil, že se v ní tvoří myšlenky. V roce 1658 studoval Johann Jakob Wepfer pacienta, u kterého se domníval, že prasklá céva způsobila apoplexii neboli mrtvici.
V roce 1749 vydal David Hartley knihu Observations on Man, která se zaměřovala na rámec (neurologie), povinnost (morální psychologie) a očekávání (spiritualita) a jejich vzájemnou integraci. V tomto textu byl také poprvé použit anglický termín psychology. V roce 1752 založila Společnost přátel ve Filadelfii v Pensylvánii léčebnu. Záměrem azylu bylo poskytnout duševně nemocným nejen lékařskou péči, ale také zajistit ošetřovatele a pohodlné životní podmínky. V roce 1755 začal Jean-Baptiste Le Roy používat u duševně nemocných elektrokonvulzivní terapii, která se ve specifických případech používá dodnes. V roce 1760 Arne-Charles zkoumal, jak mohou různé léze v mozečku ovlivnit motorické pohyby. V roce 1776 Vincenzo Malacarne intenzivně studoval mozeček a vydal knihu založenou výhradně na jeho funkci a vzhledu.
V roce 1784 Félix Vicq-d’Azyr, objevil ve středním mozku černou barevnou strukturu. V roce 1791 na tuto strukturu narážel Samuel Thomas von Sömmerring a nazval ji substantia nigra. Ve stejném roce popsal Luigi Galvani roli elektřiny v nervech pitvaných žab. V roce 1808 Franz Joseph Gall studoval a publikoval práci o frenologii. Frenologie byla chybná věda, která zkoumala tvar hlavy, aby určila různé aspekty osobnosti a funkce mozku. V roce 1811 Julien Jean César Legallois studoval dýchání na pitvách a lézích zvířat a zjistil, že centrum dýchání je v prodloužené míše. Ve stejném roce Charles Bell dokončil práci, která se později stala známou jako Bellův-Magendieho zákon, který porovnával funkční rozdíly mezi dorzálními a ventrálními kořeny míchy. V roce 1822 Karl Friedrich Burdach rozlišil laterální a mediální genikulární tělesa a také pojmenoval cingulární gyrus. V roce 1824 F. Magendie studoval a předložil první důkaz o úloze mozečku v ekvilibraci, aby doplnil Bellův-Magendieho zákon. V roce 1838 začal Theodor Schwann studovat bílou a šedou hmotu v mozku a objevil myelinovou pochvu. Tyto buňky, které pokrývají axony neuronů v mozku, byly po něm pojmenovány Schwannovy buňky. V roce 1848 si Phineas Gage, klasický pacient neurofyziologie, při nehodě při odstřelu propíchl mozek železnou tlampačovou tyčí. Stal se vynikající případovou studií souvislosti mezi prefrontální kůrou a chováním, rozhodováním a důsledky. V roce 1849 Hermann von Helmholtz při studiu elektřiny v těle studoval rychlost žabích nervových impulzů.
Ačkoli to jistě nejsou všechny události v neurofyziologii před rokem 1849, byly tyto události pro studium mozku a těla významné.
.