David M. Euhus, MD
Po mnoho let od komercializace multigenového panelového testování syndromu dědičného karcinomu prsu a vaječníků zůstávaly BRCA1 a BRCA2 nejčastěji identifikovanými patologickými variantami. Nedávné studie zjistily, že varianty v jiných genech než BRCA1 nebo BRCA2 nyní představují 56 % až 71 % patogenních variant identifikovaných u žen, u nichž byla nedávno diagnostikována rakovina prsu. Většina těchto variant se vyskytuje v genech PALB2, CHEK2 nebo ATM. Lékaři, kteří poskytují poradenství pacientkám s těmito mutacemi, musí být připraveni odpovědět na otázky týkající se mastektomie snižující riziko, bezpečnosti radioterapie po zachování prsu, rizika jiných typů rakoviny a toho, zda by měla být daná varianta zohledněna při rozhodování o systémové léčbě.
Prvním úkolem při konfrontaci s pozitivním genetickým testem je kvantifikace rizika rakoviny. Obecně platí, že riziko kontralaterálního karcinomu prsu bude paralelní s rizikem karcinomu prsu, které bylo s danou mutací spojeno. Neexistuje jediná hodnota rizika, kterou by bylo možné přiřadit jakémukoli genu, ale v literatuře se hojně vyskytují bodové odhady rizika, které jsou rozumným východiskem pro úvahy o riziku.
Bodové odhady celoživotního rizika rakoviny prsu pro 40letou nepostiženou ženu jsou přibližně 40 % pro PALB2, 35 % pro ATM a 22 % pro CHEK2 (tabulka). Penetrance se však značně liší v závislosti na typu varianty a rodinné anamnéze. Nonsense varianty s posunem rámce (obvykle vložení nebo odstranění určitého počtu nukleotidů, který není násobkem 3, což často vede k časnému stop kodonu) jsou obecně spojeny s větším rizikem než missense mutace (záměny nukleotidů, které mohou, ale nemusí měnit sekvenci aminokyselin).
U PALB2 se riziko rakoviny prsu pohybuje od 20 % do 90 %. PALB2 je stále více uznáván jako vysoce rizikový gen podobně jako BRCA2. Pro ATM existují důkazy, že pouze varianty schopné způsobit ataxii-telangiektázii v homozygotním stavu, většinou nonsense mutace, zvyšují riziko rakoviny prsu v heterozygotním stavu. Odhady rizika rakoviny prsu u ATM se pohybují od 18 % do 60 % v závislosti na typu varianty. CHEK2 se jeví jako gen se středním rizikem, riziko rakoviny prsu se pohybuje od 15 % do 44 % v závislosti na konkrétní variantě a rodinné anamnéze. U žen, které mají v rodinné anamnéze rakovinu prsu u příbuzných prvního a druhého stupně, může riziko přesáhnout 40 %. U žen s nonsense mutacemi v genu PALB2, ATM nebo CHEK2 a se silnou rodinnou anamnézou je míra rizika kontralaterální rakoviny prsu taková, že je nutné diskutovat o bilaterální mastektomii. Téměř každá žena s mutací PALB2, ATM nebo CHEK2 dosáhne úrovně rizika, která opravňuje k diskusi o vyšetření prsu magnetickou rezonancí (MRI). Výjimkou je běžná varianta CHEK2, která zřídkakdy vytvoří celoživotní riziko karcinomu prsu vyšší než 20 %.
Karcinomy prsu spojené s mutací PALB2, CHEK2 a ATM jsou obvykle pozitivní na estrogenové receptory a podléhají stejnému spektru chirurgických možností jako sporadické karcinomy prsu. Pacientky s ataxií-telangiektázií, která je způsobena 2 variantními kopiemi genu ATM, jsou přecitlivělé na záření a objevily se obavy, že pacientky s karcinomem prsu s 1 variantní kopií mohou být také. Jedna studie zjistila, že u heterozygotek ATM léčených zachováním prsu a ozařováním celého prsu se mírně zvýšilo riziko kontralaterálního karcinomu prsu (poměr šancí 2,8) ve srovnání s ženami, které ozařování nepodstoupily. Předpokládalo se, že tento účinek je způsoben bočním rozptylem záření. Jiné studie se zabývaly akutní a opožděnou toxicitou záření v souvislosti s heterozygotními variantami ATM. Tyto studie nebyly přesvědčivé. V současné době pokyny nevarovaly před používáním ochrany prsu a radioterapie u heterozygotů ATM.
Vliv PATOGENNÍCH VARIANTŮ PALB2, CHEK2 NEBO ATM10
aPopulární bodový odhad celoživotního rizika (pozorovaný rozsah).
bNejsoustavněji pozorované
GENY AKTIVNÍ V DROGÁCH OBNOVY DNA SPOJENÝCH S BRCA10
Kromě rakoviny prsu existují určité důkazy, že PALB2, CHEK2 a ATM mohou zvyšovat riziko dalších druhů rakoviny. Nejvýznamnější pro PALB2 je rakovina slinivky břišní a rakovina prsu u mužů. U CHEK2 je to rakovina tlustého střeva a ledvin. U ATM je to rakovina vaječníků, ledvin, slinivky a plic. je důležité si uvědomit, že je rozdíl mezi statisticky významným zvýšeným rizikem a klinicky významným zvýšeným rizikem. Někteří obhajují dodatečné screeningové testy, pokud celoživotní riziko vzniku rakoviny přesáhne 5 %. To se nedoporučuje. Úspěšný screening rakoviny vyžaduje test s citlivostí a specifičností, který je vyladěn na výskyt okultního onemocnění ve screeningové populaci, aby se zabránilo nadměrné falešné pozitivitě. Kromě toho musí být prokázáno, že nějaký dobře tolerovaný zásah přeruší progresi zájmového onemocnění, pokud je odhaleno včas. Každý lékařský test vystavuje pacienta určitému riziku poškození. Screening lze doporučit pouze tehdy, je-li zřejmé, že přínosy převažují nad škodami. To vyžaduje znalost pravděpodobnosti přínosu (např. snížení úmrtnosti) v rovnováze s četností a závažností poškození.
Cesta naznačuje terapeutické důsledky
Například mamografie je spojena s vysokou četností poškození nízké intenzity (např. zpětné volání, biopsie a nadměrná diagnóza), ale bylo přesvědčivě prokázáno, že snižuje úmrtnost na rakovinu prsu u žen starších 50 let. Naopak screeningová magnetická rezonance pankreatu nebo screeningový endoskopický ultrazvuk mohou být spojeny se škodami vysoké intenzity v podobě pankreatických biopsií nebo zbytečných pankreatoduodenektomií. Pokud se screening provádí v populaci s nedostatečným výskytem onemocnění nebo pokud následné intervence spolehlivě nepřeruší progresi onemocnění, škody výrazně převáží nad přínosem. Více testů nemusí nutně znamenat lepší výsledky. U nosiček variant PALB2, CHEK2 nebo ATM nelze doporučit žádný speciální screening rakoviny, kromě magnetické rezonance prsu. palB2, CHEK2 a ATM jsou součástí DNA reparační dráhy řízené BRCA1 (obrázek). Již nějakou dobu je známo, že karcinomy prsu asociované s BRCA1 a BRCA2 mají nedostatek v opravě dvouřetězcových zlomů DNA, což je činí citlivějšími na chemoterapii založenou na platině a inhibici PARP. V současné době probíhá několik klinických studií, které využívají těchto nedostatků v opravě DNA. Na základě úspěchu u nosičů mutací BRCA1 a BRCA2 se v některých z těchto studií hodnotí také nosiči mutací PALB2, CHEK2 a ATM.
Nádory s nedostatky v opravě DNA, které jsou podobné nedostatkům rozpoznaným u nádorů asociovaných s BRCA1 nebo BRCA2, se označují jako „BRCAness“, a předpokládá se, že to předpovídá odpověď na léčiva obsahující platinu a inhibitory PARP. Nedávno bylo zjištěno, že karcinomy prsu asociované s BRCA1 a BRCA2 obsahují odlišný vzorec mutací substituujících báze, označovaný jako „Signature 3“. Karcinomy prsu asociované s PALB2 jsou Signature 3 pozitivní, ale karcinomy prsu asociované s CHEK2 a ATM nikoli. Díky tomu je pravděpodobné, že mutace PALB2, ale nikoli CHEK2 nebo ATM, předpovídá zvláštní citlivost k chemoterapii založené na platině.
Inhibitory PARP zasahují do oprav jednořetězcových zlomů DNA. Dvě nové třídy léků, které se rovněž zaměřují na opravu jednořetězcových zlomů, jsou inhibitory ATR-checkpoint kinázy 1 a inhibitory CHK1. Zatím není známo, zda mutace ATM nebo CHEK2 předpovídají reakci na tyto látky.
- van Os NJ, Roeleveld N, Weemaes CM, et al. Health risks for ataxia-telangiectasia mutated heterozygotes: a systematic review, meta-analysis and evidence-based guideline. Clin Genet. 2016;90(2):105-117. doi: 10.1111/cge.12710.
- Easton DF, Pharoah PD, Antoniou AC, et al. Gene-panel sequencing and the pre- diction of breast-cancer risk. N Engl J Med. 2015;372(23):2243-2257. doi: 10.1056/ NEJMsr1501341.
- Choi M, Kipps T, Kurzrock, R. ATM mutations in cancer: therapeutic implications. Mol Cancer Thera. 2016;15(6): 1781-1791. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-15-0945.
- Southe MC, Goldgar DE, Winqvist R, et al. PALB2, CHEK2 and ATM rare variants and cancer risk: data from COGS. J Med Genet. 2016;53(12): 800-811. doi: 10.1136/ jmedgenet-2016-103839.
- Antoniou AC, Casadei S, Heikkinen T, et al. Breast-cancer risk in families with mutations in PALB2. N Engl J Med. 2014;371(6): 497-506. doi: 10.1056/NEJ- Moa1400382.
- Polak P, Kim J, Braunstein LZ, et al. A mutational signature reveals alterations underlying deficient homologous recombination repair in breast cancer. Nat Genet. 2017;49(10): 1476-1486. doi: 10.1038/ng.3934.
.