Specifická delece na chromozomu 15 se vyskytuje u jednoho procenta lidí s běžnou formou epilepsie, čímž se tato mutace stala nejčastějším rizikovým faktorem této poruchy, jak vyplývá z výzkumu zveřejněného 11. ledna v časopise Nature Genetics 1.
Předchozí práce spojovaly stejnou deleci, zahrnující nejméně sedm genů v oblasti 15q13.3, s autismem, schizofrenií a mentální retardací. Tato studie jako první spojuje tuto oblast s idiopatickou generalizovanou epilepsií (IGE), skupinou poruch epilepsie, u nichž se předpokládá, že mají genetický základ, a rozšiřuje tak škálu poruch spojených s touto delecí.
Není neobvyklé, že určitá delece vede k různým následkům. Například malá oblast chromozomu 16 je deletována nebo duplikována u lidí s autismem i u malé části běžné populace.
Některé oblasti chromozomu 15 jsou náchylné k rekombinaci, což někdy vede k chybějícímu nebo duplikovanému genetickému materiálu.
Například delece v oblasti 15q11.13 mohou vést k neurovývojovým poruchám, jako jsou Angelmanův a Prader-Williho syndrom, dvě klinicky odlišné poruchy, které sdílejí některé genetické a behaviorální rysy autismu. Duplikace stejné oblasti se také vyskytují až u tří procent lidí s autismem2.
V této studii vědci analyzovali geny 1223 lidí s idiopatickou generalizovanou epilepsií. Deleci 15q13.3 odhalili u 12 lidí, zatímco u 3 699 zdravých kontrol to nebyl nikdo.
„Skutečně zarážejícím zjištěním je, že vysvětluje jedno procento generalizovaných epilepsií, což je obrovské, protože se předpokládá, že epilepsie je multifaktoriální a podílí se na ní mnoho genů,“ říká Evan Eichler, profesor genomových věd na Washingtonské univerzitě v Seattlu, který studii spoluvedl.
„Zjištění jedné jediné mutace, kterou je tato delece, u této velmi významné části jedinců s generalizovanou epilepsií bylo překvapením,“ dodává Eichler.
Různé výsledky:
V posledních několika letech studie odhalily, že 15q13.3 mikrodelece – přezdívané „mikroʼ, protože vytvářejí chromozomální změny příliš malé na to, aby byly vidět pod mikroskopem – jsou obohaceny u malých podskupin lidí s různými neuro-psychiatrickými onemocněními.
V roce 2006 Eichlerova skupina zjistila, že oblast 15q13 je spolu se čtyřmi dalšími místy v genomu významně přestavěna u lidí s mentální retardací ve srovnání se zdravými kontrolami3.
Po další analýze vědci identifikovali specifické mikrodelece v oblasti 15q13.3 u 6 z 2 082 osob – tedy u 0 osob.3 % – lidí s lehkou až středně těžkou mentální retardací, z nichž mnozí mají také záchvaty4.
V září 2008 dvě studie ukázaly, že mikrodelece 15q13.3 se vyskytuje u 0,2 až 0,3 % lidí se schizofrenií5,6.
Studie zveřejněná v listopadu také spojila mikrodelece 15q13.2 a 15q13.3 s poruchou autistického spektra nebo rysy autismu7. Ve druhé studii zveřejněné v prosinci vědci identifikovali tři chlapce s autismem z jedné rodiny s mikrodelecí 15q13.38. Žádný z jedinců s autismem v obou studiích neměl záchvaty.
Protože každá studie používala jiné kohorty, diagnózy se v jednotlivých studiích zřídka překrývaly. V nejnovější studii podle Eichlera nebyl u osob s mikrodelecí 15q13.3 prokázán autismus ani schizofrenie. Jeho skupina však pozorovala těžké mentální postižení u jednoho a lehké postižení u dvou z 12 lidí s mikrodelecí.
Vzhledem k malému počtu lidí s mikrodelecí není nedostatek překrývání fenotypů překvapivý, říká Dennis Wall, ředitel Iniciativy pro výpočetní biologii Harvard Medical Schoolʼs.
Větší studie s podrobnější fenotypizací mohou odhalit, zda lidé s mikrodelecí sdílejí nějaké behaviorální nebo biologické charakteristiky, říká.
Fenotypizace, zejména u studií na více místech, se však může značně lišit – „natolik, že zůstává otevřená možnost, že těchto 12 osob může, ale nemusí mít další poruchy, které byly jednoduše přehlédnuty,“ říká Wallová.
Podle Susan Christianové, docentky lidské genetiky na Chicagské univerzitě, se navíc na různých poruchách pravděpodobně podílejí i další genetické interakce.
„Samotná mikrodelece nezpůsobí konkrétní onemocnění, ale bude interagovat s dalšími různými mutovanými geny a způsobí tak mnohočetné poruchy,“ říká Christianová.
Eichlerova skupina provádí screening dalších jedinců s idiopatickou epilepsií, aby zjistila, zda se jedná o konkrétní geny. Nejméně jeden kandidát, CHRNA7, který reguluje signalizaci mezi dvěma nervovými buňkami, byl již dříve zapojen do vzácné formy epilepsie.
-
Helbig I. et al. Nat. Genet. Epub ahead of print (2009) Abstract
-
Cook E.H. Jr. et al. Am. J. Hum. Genet. 60, 928-934 (1997) PubMed
-
Sharp A.J. et al. Nat. Genet. 38, 1038-42 (2006) PubMed
-
Sharp A.J. et al. Nat. Genet. 40, 322-328 (2008) PubMed
-
The International Schizophrenia Consortium Nature 455, 237-241 (2008) PubMed
-
Stefansson H. et al. Nature 455, 232-236 (2008) PubMed
-
Miller D.T. et al. J. Med. Genet. Epub ahead of print (2008) PubMed
-
Pagnamenta A.T. et al. Eur. J. Hum. Genet. Epub ahead of print (2008) PubMed
.