Otrava blokátory vápníkových kanálů

Bulletin (leden – březen 2000 Vol.8 No.1)

ผู้ป่วยหญิงไทยคู่ อายุ 25 ปี อาชีพก่อสร้าง
อาการสำคัญ: กินยา verapamil (40 mg) 25 เม็ด 30 นาทีก่อนมาโรงพยาบาล
ประวัติปัจจุบัน: 2 สัปดาห์ก่อนได้รับการวินิจฉัยแยกโรคระหว่าง verapamil senzitivní komorová tachykardie กับ Wolffe-Parkinson.Whiteův syndrom รอตรวจวินิจฉัยเพิ่มเติม แพทย์ให้การรักษาด้วย verapamil (40 mg) ผู้ป่วยมีปัญหาทางบ้าน จึงกินยา verapamil ประมาณ 25 เม็ด เมื่อ30 นาทีก่อน หลังกินรู้สึกตัวดี ใจสั่นเล็กน้อย ไม่มีหน้ามืด
ประวัติในอดีต: เป็น komorová tachykardie มา 3 ปี
ตรวจร่างกาย: T 37 oC, PR 125 –> 72 /min, RR 20/min, TK 80/50 –> 100/70 mmHg Při vědomí, ostatní v mezích normy
LABORATORNÍ: CBC: Hb 12,3 gm%, Hct 38%, WBC 10 580/103 buněk/mm3 (N 47%, L 42%), trombocyty 340 000/103 buněk/mm3 BUN/Cr 150/8 mg%, plazmatická glukóza 125 mg%, Na+ 138, K+ 4.2, Cl+ 102, HCO3- 19 mEq/L EKG แรกรับที่ห้องฉุกเฉินเป็น široký komplex QRS tachykardie frekvence ประมาณ 120-130/นาที
ได้รักษาด้วยการล้างท้อง ให้ผงถ่านกัมมันต์ 45 กรัม ให้สารน้ำทางหลอดเลือดดำ และรับเข้าหอผู้ป่วยหนัก ต่อมาพบ EKG เป็น sinusová zástava se zrychleným junkčním rytmem และมี delta vlna ได้ให้ 10% glukonát vápenatý 10 มล. EKG เปลี่ยนเป็น normální sinusový rytmus ต่อมาเกิด junkční rytmus อีกและเปลี่ยนเป็น normální sinusový rytmus กลับไปกลับมาเป็นเวลาประมาณ 24 ชั่วโมง แต่ผู้ป่วยรู้สึกตัวดีและสัญญาณชีพเป็นปกติโดยตลอด จึงย้ายไป หอผู้ป่วยปกติ และได้รับการตรวจเพิ่มเติมเพื่อวินิจฉัย Wolffe-.Parkinson-Whiteův syndrom ผู้ป่วยรายนี้มีประวัติและอาการแสดงชัดเจนว่าเป็นพิษจาก verapamil ซึ่งเป็นยาในกลุ่ม blokátory kalciových kanálů โดยมี mírná přechodná hypotenze และ junkční rytmus ได้รับการดูแลรักษาโดยการล้างท้อง ให้ผงถ่านกัมมันต์ การเฝ้าดูในหอผู้ป่วยหนักและให้การรักษาตามอาการ ผู้ป่วยตอบสนองต่อการรักษาดี และได้ให้แคลเซียม เพื่อรักษาภาวะ sinusová zástava ซึ่งไม่สามารถสรุปได้ว่ามีการตอบสนองเพราะเปลี่ยนเป็น normální sinusový rytmus ได้แม้ไม่ได้รับแคลเซียม

Blokátory kalciových kanálů (CCB) เป็นยาที่ใช้ใน การรักษาโรคของหัวใจและหลอดเลือด โดยใช้เป็นยาขยายหลอดเลือดหัวใจ ควบคุมความดันโลหิตสูง และรักษาหัวใจเต้นผิดจังหวะ ใช้กันอย่างแพร่หลาย แต่สามารถทำให้เกิดความเป็นพิษที่รุนแรงได้ ถ้ารับประทานเป็นจำนวนมาก CCBs แบ่งตามโครงสร้างออกเป็น 3 กลุ่ม คือ -. กลุ่ม fenylalkylaminy ได้แก่ verapamil – กลุ่ม dihydropyridiny ได้แก่ nifedipin – กลุ่ม benzothiaziny ได้แก่ diltiazem นอกจากนี้ยังมี CCB ที่อาจเรียกเป็น druhá generace ที่ออกฤทธิ์ selektivní ต่อกล้ามเนื้อเรียบของหลอดเลือดมากกว่ากล้ามเนื้อหัวใจ CCB เหล่านี้มักใช้เป็นยารักษาความดันโลหิตสูง ได้แก่ amlodipin, nikardipin, nitrendipin ฯลฯ ซึ่งอยู่ในกลุ่ม dihydropyridiny ขนาดยาที่เป็นพิษคือ มากกว่า 5-10 เท่าของขนาดยาที่ใช้ในการรักษา ยาในกลุ่มนี้มีคุณสมบัติทางจลนศาสตร์คล้ายคลึงกันคือ ดูดซึมทางลำไส้เล็กได้ดี แต่จะมี perorální biologická dostupnost ประมาณ 15-30% เพราะมี first-pass effect ที่ตับค่อนข้างมาก ยกเว้น amlodipin ที่มี perorální biologická dostupnost ประมาณ 60-70% CCBs มีการจับกับโปรตีนสูงประมาณ 80-90 % มีปริมาตรการกระจายสูง และจะถูกเมตาบอลิสมเกือบหมดที่ตับเป็น neaktivní metabolity และขับออกเป็นรูปเดิมเล็กน้อยทางไต จะมีระดับยาในเลือดสูงสุดที่ประมาณ 1-1.5 ชั่วโมง ยา CCBs ยังมีในรูปของ pomalu-uvolňování tablet ซึ่งมี การดูดซึมช้า และในขนาดที่เป็นพิษอาจเกิดเป็น bezoáry อยู่ในทางเดินอาหาร ทำให้อาการของการเป็นพิษจะเกิดช้ากว่าปกติ และมีอาการเป็นพิษอยู่ได้นาน ยา CCBs จะไปขัดขวาง napětí-závislý pomalý vápníkový kanál ทำให้ extracelulární vápník ไม่สามารถเข้าเซลล์ได้ จึงมีการลดลงของระดับ intracelulární vápník โดยเฉพาะอย่างยิ่งที่กล้ามเนื้อเรียบของหลอดเลือดและกล้ามเนื้อหัวใจ ทำให้การบีบรัดตัวลดลง นอกจากนี้การไหลเข้า (influx) ของแคลเซียมสู่เนื้อเยื่อหัวใจที่เป็น pacemaker ทำให้เกิด elektrický impuls ดังนั้น CCBs จะไปขัดขวาง fáze 0 depolarizace และ fáze 2 plateau พบว่า CCBs ในขนาดที่เป็นพิษจะไปขัดขวางการทำงานของ alfa-adrenergní receptor อีกด้วย ดังนั้นการเป็นพิษจาก CCBs ที่ สำคัญมีดังต่อไปนี้

1. หลอดเลือดขยายตัวอย่างมาก (vazodilatace) ทำให้มี ความดันโลหิตต่ำและต่ำมากจนช็อคและเสียชีวิตได้
2. กดการทำงานของ SA-uzel และ AV-uzel เกิดเป็น bradyarytmie และ blokáda vedení uzlem
3. กดการบีบรัดตัวของกล้ามเนื้อหัวใจ (deprese kontraktility myokardu) ทำให้มีภาวะหัวใจล้มเหลว และความดันโลหิตต่ำ

ยา CCB ในแต่ละกลุ่มจะมีการเป็นพิษต่างกันไปบ้าง โดยที่ กลุ่ม dihydropyridiny มักไม่มีอาการเป็นพิษในหัวข้อที่ 2 และ 3
อาการและอาการแสดงทางคลินิก อาการต่าง ๆ ขึ้นอยู่ระดับยาในเลือด จึงมักมีอาการเกิดขึ้นเร็วประมาณ 30-60 นาทีหลังได้รับพิษ ยกเว้นยาที่อยู่ในรูป tablety s pomalým uvolňováním จะออกฤทธิ์ช้าและในบางรายแสดงอาการเป็นพิษที่ 24 ชั่วโมงหลังได้รับ CCB ผู้ป่วยโดยทั่วไปจะมีอาการคลื่นไส้อาเจียน, ความดันโลหิตต่ำ, bradykardie, asystolie, blokáda AV vedení, idioventrikulární rytmus, ซึม, มึนงง, สับสน แต่ในรายที่รุนแรงจนหมดสติมักเกิดจากระบบหัวใจ และหลอดเลือดล้มเหลว นอกจากนี้ยังมี metabolická acidóza ที่เป็น laktátová acidóza จาก nízká tkáňová perfuze, hyperglykémie จากการลดการหลั่งอินสุลิน
การตรวจทางห้องปฏิบัติการ ที่สำคัญคือ การตรวจคลื่นไฟฟ้า หัวใจและการเฝ้าติดตาม (monitorování EKG) การตรวจหาสารพิษ โดยปกติ (screening) จะตรวจไม่พบ CCB แต่สามารถตรวจหาระดับ CCB ในเลือด เช่น verapamil, diltiazem และ nifedipin ได้โดยใช้ HPLC การตรวจหาระดับ CCB ในเลือดจะช่วยยืนยันการวินิจฉัย แต่มีประโยชน์ไม่มากในการดูแลรักษาระยะเฉียบพลัน เนื่องจากสามารถวินิจฉัยได้จากประวัติ, อาการ, อาการแสดง, การตรวจทางห้องปฏิบัติการทั่ว ๆ ไป และคลื่นไฟฟ้าหัวใจ
การรักษา ที่สำคัญคือการรักษาตามอาการ โดยเฉพาะอย่างยิ่ง ความดันโลหิตต่ำและหัวใจเต้นผิดปกติ ผู้ป่วยทุกรายที่มีอาการและอาการแสดงทางระบบหัวใจและหลอดเลือดควรรับไว้ในหอผู้ป่วยหนัก เพื่อเฝ้าติดตามสัญญาณชีพและคลื่นไฟฟ้าห้วใจ การรักษาความดันโลหิตต่ำประกอบด้วยการให้สารน้ำ, ยาเพิ่มความดันโลหิต และในรายที่รุนแรงอาจต้องใช้ intraaortální balónková pumpa สำหรับภาวะหัวใจเต้นช้าผิดปกติสามารถให้ atropin หรือ isoproterenol ได้แม้จะได้ผลไม่ดีนัก ในรายที่หัวใจเต้นช้ามากให้พิจารณาทำ kardiostimulace การรักษาการเป็นพิษประกอบด้วย การล้างท้องและการให้ผงถ่านกัมมันต์ ไม่ควรกระตุ้นให้อาเจียนเพราะจะทำให้ความดันโลหิตลดลงได้ ส่วนการเร่งการกำจัดโดย repeat-dávka aktivního uhlí สามารถให้ได้แต่ไม่มีข้อมูลยืนยัน ในรายที่เป็นพิษจาก pomalu-tablety s uvolňováním ให้พิจารณาทำ výplach celého střeva และเนื่องจาก CCB มีการจับกับโปรตีนสูง ปริมาตรการกระจายสูง และเมตาบอลิสมที่ตับอย่างมาก การทำ hemodialýza และ/หรือ hemofiltrace จึงไม่น่าได้ประโยชน์ การรักษาที่สำคัญอีกประการคือการให้ยาต้านพิษ คือ แคลเซียม ในปัจจุบันยังไม่มีแนวทางการให้ที่เป็นมาตรฐาน ควรให้ในผู้ป่วยทุกรายที่มีความดันโลหิตต่ำ พบว่าผู้ป่วยส่วนใหญ่ตอบสนองได้ดี แต่สำหรับการให้แคลเซียมรักษาภาวะหัวใจเต้นผิดปกติ มีการตอบสนองแตกต่างกันออกไปในผู้ป่วยแต่ละราย จึงพิจารณาเป็นราย ๆ ไป การให้แคลเซียมจะเป็น 10% chlorid vápenatý (13.6 mEq/L) 10 มล. หรือ 10% glukonát vápenatý (4 mEq/L) 30 มล. ให้ทางหลอดเลือดดำช้า ๆ ภายใน 5 นาที สามารถให้ซ้ำได้ทุก 10-.20 นาทีถ้าผู้ป่วยยังไม่ดีขึ้น ในกรณีที่ให้แคลเซียมหลาย ๆ ครั้งต้องตรวจวัดระดับแคลเซียมในเลือดเพราะอาจมีภาวะ hyperkalcémie ได้ การรักษาอื่น ๆ ที่อาจได้ประโยชน์ได้แก่ glukagon ซึ่งมีรายงานสามารถรักษาภาวะ deprese myokardu จากการเป็น พิษของ verapamil, nifedipin และ diltiazem ได้ โดยสันนิษฐานว่า glukagon จะจับกับ katecholamin-nezávislý receptor และ กระตุ้น adenylcykláza ให้สร้าง intracelulární cAMP เพิ่มขึ้น ทำให้มี tok vápníku เข้าเซลล์โดยไม่ผ่านทาง vápníkový kanál นอกจากนี้มีรายงานการให้ 4-aminopyridin เพื่อรักษาภาวะเป็นพิษจาก verapamil โดยที่ 4-aminopyridin มีฤทธิ์เพิ่ม kalciový influx และลด draselný influx
เอกสารประกอบการเรียบเรียง

1. Pearigen PD, Benowitz NL. Otravy způsobené antagonisty vápníku: Zkušenosti s verapmilem, diltiazemem a nifedipinem. Drug Saf 1991;6:408-30.
2. Ramoska EA, Spiller HA, Winter M, Borys D. A 0ne-year evaluation of calcium channel blokcer overdose: Toxicita a léčba. Ann Emerg Med 1993;22:196-200.
3. Kenny J. Léčba předávkování blokátory kalciových kanálů. Br Med J 1994;308:992-3.
4. Spiller HA, Meyers A, Ziemba T, Riley M. Delayed onset of cardiac arrhythmias from sustained release verapamil. Ann Emerg Med 1991;20:201-3.
5. Morris DL, Goldschlager N. Calcium infusion for reversal of adverse effects of intravenous verapamil. JAMA 1983; 249:3212-3.