PMC

Nová klasifikace proléčiv

Primárním cílem farmaceutického návrhu proléčiva bylo obejít některou nevýhodnou farmakodynamickou nebo farmakokinetickou vlastnost účinného léčiva; např. zvýšit biologickou dostupnost nebo snížit nežádoucí účinky. Hlavní obavy při vývoji proléčiva jsou však dvojího druhu: (1) zda se proléčivo dostatečně rychle a úplně přemění na formu aktivního léčiva (jinými slovy, jak dlouho a kolik zůstane v těle neporušeno); a (2) zda proléčivo významně přispívá k profilu toxicity aktivního léčiva (což je důležité zejména tehdy, když vykazuje jedinečné a odlišné toxicity ve srovnání s přeměněným aktivním léčivem). Tyto obavy jsou vzájemně propojené a úzce souvisejí se strategickým cílem zlepšit profil kvality, bezpečnosti a účinnosti léčivého přípravku. Z hlediska hodnocení poměru rizika a prospěšnosti proléčiva by tedy byl nejužitečnější klasifikační systém založený na místě jeho přeměny na aktivní lékovou formu, protože může poskytnout vhled do kinetiky procesu přeměny a do úlohy, kterou proléčivo a aktivní léčivo přispívají k účinnosti a bezpečnosti přípravku. Podle tohoto návrhu se proléčiva dělí na typ I a typ II podle místa jejich buněčné přeměny na konečnou aktivní lékovou formu, přičemž typ I jsou proléčiva, která se přeměňují intracelulárně (např, antivirová nukleosidová analoga, statiny snižující hladinu lipidů) a typ II jsou ty, které se přeměňují extracelulárně, zejména v trávicích tekutinách nebo v systémovém oběhu (např. etoposid fosfát, valganciklovir, fosamprenavir, enzymové proléčivé přípravky pro chemoterapii nebo imunoterapii zaměřené na protilátky, geny nebo viry). Oba typy lze dále rozdělit na podtypy, tj, Typ IA, IB a Typ IIA, IIB a IIC podle toho, zda je místo nitrobuněčné přeměny zároveň místem terapeutického účinku, nebo zda k přeměně dochází v gastrointestinálních (GI) tekutinách nebo v systémovém oběhu (viz tabulka 1).

Produkty typu IA zahrnují mnoho antimikrobiálních a chemoterapeutických látek (např.g., 5-flurouracil). Látky typu IB se spoléhají na metabolické enzymy, zejména v jaterních buňkách, které proléčiva intracelulárně přeměňují na aktivní léčiva. Proléčiva typu II se přeměňují extracelulárně, a to buď v prostředí gastrointestinálních tekutin (typ IIA), v systémové cirkulaci a/nebo v jiných kompartmentech extracelulární tekutiny (typ IIB), nebo v blízkosti cílových terapeutických tkání/buněk (typ IIC), přičemž se spoléhají na běžné enzymy, jako jsou esterázy a fosfatázy, nebo na enzymy zaměřené na cíl. Důležité je, že proléčiva mohou patřit k více podtypům (tj. smíšený typ). Proléčivo smíšeného typu je takové, které se přeměňuje na více místech, a to buď paralelně, nebo postupně. Například proléčivo, které se přeměňuje současně v cílových buňkách i v metabolických tkáních, lze označit jako proléčivo „typu IA/IB“ (např. inhibitory HMG Co-A reduktázy a některé chemoterapeutika; všimněte si zde použitého symbolu “ / „). Pokud se proléčivo přeměňuje postupně, například nejprve v gastrointestinálních tekutinách a poté systémově v cílových buňkách, označuje se jako proléčivo „typu IIA-IA“ (např. tenofovir disoproxil fumarát; všimněte si zde použitého symbolu “ – „). Mnoho ADEP, VDEP, GDEP a futuristických léčivých látek navázaných na nanočástice nebo nanonosiče může být pochopitelně proléčivy sekvenčního smíšeného typu. K rozlišení těchto dvou podtypů se používá symbol pomlčky “ – “ k označení a vyznačení sekvenčních kroků přeměny a má se odlišit od symbolu lomítka “ / “ používaného pro paralelní proléčiva typu Mixed-Type.

Protože tradiční analýza účinků léčiv se vždy zaměřovala na místo účinku a způsob účinku, je navrhovaná klasifikace proléčiv na základě buněčných míst přeměny v souladu se současnými myšlenkovými postupy regulačního přezkumu a hodnocení rizik proléčiv i účinných látek. Například proléčivo typu IIA by znamenalo, že se přeměňuje na aktivní léčivo v gastrointestinálních tekutinách a že profil bezpečnosti/toxicity léčivého přípravku může být plně zohledněn a interpretován namísto aktivního léčiva (za předpokladu, že přeměna je úplná, což je potvrzeno skutečností, že v místě gastrointestinálního traktu nezůstává žádné nepřeměněné proléčivo a není měřitelné systémové proléčivo). Podrobnější diskuse a analytické přístupy k hodnocení rizik proléčiv lze nalézt v dříve publikovaném článku .

Shrnem lze říci, že získáním poznatků prostřednictvím navrhované nomenklatury lze efektivněji hodnotit rizika a přínosy, protože informace týkající se kinetiky a dopadu na cílové a metabolické tkáně jsou dostatečně odhaleny označeným typem proléčiva.

.