Stanovisko Teratologické společnosti:
Doporučení pro užívání vitaminu A během těhotenství
TERATOLOGIE 35:269275 (1987)
© 1987 ALAN R. LISS, INC.
Obsah
- Doporučení
- Úvod
- Experimentální studie
- Studie na lidech
- Závěry
- Citovaná literatura
DOPORUČENÍ
Je dobře známo, že vitamin A je základní živinou pro normální buněčné funkce, včetně reprodukce a vývoje. Nedostatek vitaminu A představuje celosvětový problém velkého rozsahu. Je třeba poznamenat, že „vitamin A“ je pojem používaný často nejednoznačně. Celkový uváděný obsah vitaminu A v potravinách obvykle zahrnuje vitamin A pocházející z karotenu1 , prekurzoru vitaminu A, a také retinol. Karoten, např. beta-karoten, nebyl spojován s toxickými účinky vitaminu A; varování obsažené v tomto dokumentu je proto určeno pro země a jejich občany, kteří mají snadno dostupné vysoce účinné přípravky vitaminu A (jako retinol nebo retinylestery). Doplňky stravy, které obsahují 25 000 mezinárodních jednotek (IU) nebo více vitaminu A v jedné kapsli, jsou v mnoha oblastech dostupné jako volně prodejné přípravky. Riziko vrozených vad způsobených syntetickými analogy vitaminu A již bylo zdokumentováno u lidí a v nedávné době bylo požití nadměrného množství vitaminu A (25 000 IU nebo více) ve formě retinolu/retinyl esterů během těhotenství v malém počtu případů spojeno s některými vrozenými vadami, ačkoli není známo, zda je tento vztah příčinný. S touto opatrností jsou následující doporučení týkající se užívání doplňků vitaminu A ve formě retinolu/retinylesterů během těhotenství předkládána všem zainteresovaným jednotlivcům, rodičům, poskytovatelům zdravotní péče, výrobcům, regulačním orgánům, zákonodárcům a vědcům v naší světové komunitě.
1. Závěr Ženy v reprodukčním věku by měly být informovány o tom, že nadměrné užívání vitaminu A krátce před těhotenstvím a během něj by mohlo být pro jejich děti škodlivé. Doporučená dávka vitaminu A ve stravě během těhotenství stanovená Národní výzkumnou radou je 1 000 ekvivalentů retinolu (RE)/den, což odpovídá 3 300 IU ve formě retinolu nebo 5 000 IU vitaminu A získaného z typické americké stravy jako kombinace retinolu a karotenoidů, např. beta-karotenu. Průměrná vyvážená strava obsahuje přibližně 7 000-8 000 IU vitaminu A získaného z různých zdrojů. Ženy s rizikem otěhotnění by proto měly před užíváním doplňků stravy zvážit příjem vitaminu A ve stravě. USRDA (doporučená denní dávka) stanovená Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv činí 8 000 IU/den. Suplementace 8 000 IU vitaminu A (ve formě retinolu/retinyl esterů) denně by měla být považována za doporučené maximum před otěhotněním nebo během něj, dokud nebudou provedena další hodnocení v lidské populaci. Je důležité určit typ konzumovaného vitaminu A, protože beta-karoten nebyl spojován s toxicitou vitaminu A u zvířat ani u člověka.
2. Výrobci vitaminu A (ve formě retinolu nebo retinylesterů) by měli snížit maximální množství vitaminu A na jednotku dávky na 5 000-8 000 IU (1 500-2 400 RE) a určit zdroj vitaminu A. V případě, že se jedná o vitamin A, je třeba, aby se snížilo množství vitaminu A na jednotku dávky. Vysoké dávky vitaminu A ve formě retinolu/retinyl esterů (25 000 IU nebo více) se nedoporučují, protože tyto dávky nejsou jako doplněk stravy nezbytné a v určité dosud neurčené dávce mohou být teratogenní. U volně prodejných přípravků je velkým problémem používání více dávek denně. Názor veřejnosti „jedna dávka je dobrá, dvě jsou lepší“ musí výrobci řešit ohledně doporučeného denního příjmu daného přípravku. Navrhuje se, aby byl beta-karoten považován za primární zdroj těchto vitaminů pro ženy v reprodukčním věku, aby se riziko ještě více snížilo.
3. Na označení výrobků obsahujících doplňky vitaminu A (ve formě retinolu/retinyl esterů) by mělo být uvedeno, (a) že konzumace nadměrného množství vitaminu A může být při užívání v těhotenství nebezpečná pro embryo/plod; a (b) že ženy v reprodukčním věku by se měly před konzumací těchto výrobků poradit se svým lékařem.
4. Studie reprodukční a vývojové toxicity vitaminu A jsou nezbytné a měly by mít národní i mezinárodní prioritu. Dobře kontrolované epidemiologické a farmakologické studie u lidí jsou nezbytné. Kromě toho mají zásadní význam studie vztahu mezi dávkou a účinkem, metabolismem/distribucí, mechanismy účinku pro vyvolání vrozených vad a postnatální dysfunkce u zvířat.
ÚVOD
Vitamín A .je důležitý pro udržení normálního růstu, regulaci proliferace a diferenciace epiteliálních tkání a udržení zrakových a reprodukčních funkcí (Goodman, ’84). Analogy vitaminu A (retinoidy) se používají v klinické léčbě dermatologických onemocnění, jako je akné, psoriáza, iktyóza, a v onkologii. Ve snaze oddělit vedlejší účinky od klinicky žádoucí terapeutické účinnosti bylo syntetizováno více než 1 500 retinoidů (Bollag a Matter, ’81; Bollag, ’83). Používání vitaminu A a retinoidů ve Spojených státech a dalších vyspělých zemích roste. Požívání nadbytečných živin, včetně „megadávek“ doplňků stravy, je podporováno populárními autory, jako jsou Linus Pauling (’86), Adele Davisová (’70) a další. Účelem tohoto článku je vyjádřit obavy, že nerozlišující užívání vitaminu A během těhotenství by mohlo vést ke zvýšenému riziku vrozených anomálií. Velké množství literatury dokumentuje experimentální použití těchto sloučenin jako teratogenů na zvířecích modelech a jako buněčných modifikátorů v jiných biologických systémech. Hromadí se kazuistiky malformovaných dětí matek, které užívaly nadměrné množství vitaminu A. Isotretinoin (13-cis-retinová kyselina, Accutane®) byl prokázán jako lidský teratogen; a etretinát (Tigason®), aromatický retinoid, byl také zapleten do takových účinků.
Vitamín A (retinol a retinylestery) a jeho přirozeně se vyskytující příbuzné látky, retinaldehyd a all-trans retinová kyselina (tretinoin), jsou součástí velké třídy chemických sloučenin, retinoidů. Retinoidy zahrnují jak přirozeně se vyskytující sloučeniny s aktivitou vitaminu A, tak syntetické analogy kyseliny retinové. V poslední době se objevily obsáhlé přehledy biologie a funkce vitaminu A a retinoidů (Bauernfeind, ’83; Olsen et al., ’83; Wolf, ’84; Goodman, ’84) včetně dvousvazkového pojednání (Sporn et al., ’84) a vydání New York Academy of Sciences (DeLuca a Shapiro, ’81).
Chronický příjem vitaminu A, který výrazně překračuje doporučenou denní dávku, vede ke klinickým projevům hypervitaminózy A s toxickými účinky na centrální nervový systém, játra, kosti a kůži (Goodman, ’84). Toxicita retinoidů byla přezkoumána (Underwood, ’84; Howard a Willhite, ’86).
Jako doplňky vitaminu A se široce používají zdroje jako retinol a beta-karoten. Pro určení zdroje, který poskytuje retinol, je třeba definovat jednotkovou aktivitu každé sloučeniny podle její účinnosti. Je důležité určit typ konzumovaného vitaminu A, protože beta-karoten není metabolizován nebo skladován stejným způsobem jako vitamin A. Beta-karoten také nebyl spojován s toxicitou vitaminu A u zvířat nebo lidí (Underwood, ’84). Taková absence toxicity vitaminu A spojená s beta-karotenem tedy naznačuje, že beta-karoten není lidský teratogen, i když v současné době nejsou k dispozici údaje, na jejichž základě by bylo možné tento závěr potvrdit.
Pro pochopení biologické účinnosti vitaminu A, jeho syntetických analogů a provitaminu (karotenoidů) je třeba ocenit definici jednotkové aktivity. Jedna mezinárodní jednotka (IU) vitaminu A odpovídá 0,3 mcg all-trans-retinolu. Retinolový ekvivalent (RE) se používá k přepočtu všech zdrojů vitaminu A a karotenoidů ve stravě na jednu jednotku. Tedy 1 mcg all-trans-retinolu se rovná 1 RE. Pro srovnání pro čtenáře zvyklé na mezinárodní jednotky: 25 000 IU vitaminu A odpovídá 7,5 mg all-trans-retinolu. Obecně se předpokládá, že 1 mcg retinolu je biologicky ekvivalentní 6 mcg beta-karotenu nebo 12 mcg smíšených dietních karotenoidů. RE se stává přijatelnějším termínem, protože odráží rozdílnou aktivitu chemických látek, jak byla zaznamenána u dietních kartenoidů, např. beta-karotenu. Tento poziční dokument používá mezinárodní jednotky, protože jde o nejběžnější vyjádření denní dávky na trhu.
Metabolismus retinolu a jeho derivátů/esterů se liší, zejména transport a vazba. Kyselina retinová se vstřebává portálním systémem a je transportována v plazmě, vázaná na sérový albumin; v játrech a jiných tkáních se výrazně nekumuluje. Retinylestery jsou naproti tomu obvykle hydrolyzovány ve střevním lumen. Luminální retinol se vstřebává do slizničních buněk, kde je reesterifikován a absorbován do lymfatického systému. Retinylestery ve formě zbytků chylomikronů jsou odstraněny z oběhu a uloženy v játrech. Požití vysokých dávek retinolu u lidí vede k vysokým koncentracím retinylesterů v plazmě, aniž by se výrazně změnila hladina retinolu v plazmě (Goodman et al., ’83). Retinol se uvolňuje z jater vázaný na retinol-vázající protein v plazmě a neprojevuje svůj toxický účinek, pokud není překročena vazebná kapacita. Zásadní význam mají dávky retinolu, které vedou k vysokým koncentracím retinylesteru v plazmě.
Deficit vitaminu A je celosvětový problém mnohem většího rozsahu než hypervitaminóza A; proto je varování obsažené v tomto článku určeno pro země, které mají vysoce účinné přípravky vitaminu A snadno dostupné veřejnosti
EXPERIMENTÁLNÍ STUDIE
Teratogenitu nadbytku vitaminu A u laboratorních zvířat poprvé popsal před více než 30 lety Cohlan (’53). Podával březím potkanům 35 000 IU vitaminu A denně ve 2.-16. dni březosti a zaznamenal řadu anomálií plodu, jako je exencefalie, rozštěp rtu a/nebo patra, brachygnácie a různé oční vady. Následně bylo zjištěno, že další druhy zvířat, včetně myší, morčat, křečků a králíků, jsou podobně náchylné k hypervitaminóze A (Geelen, ’79).
Experimentální teratologové začali studovat syntetické retinoidy v polovině šedesátých let (Kochhar, ’67), protože na rozdíl od přirozených sloučenin vitaminu A se minimálně hromadí v tělesných tkáních a bylo možné dosáhnout kvantitativnějšího dávkování. Následně bylo zjištěno, že tyto retinoidy ovlivňují téměř všechny vyvíjející se tkáně a orgány (Geelen, ’79). Shenefelt (’72) zdokumentoval téměř 70 typů anomálií plodu po vystavení březích křečků all-trans-retinové kyselině. Anomálie byly závislé na vývojovém stadiu; léčba v bezprostředním postimplantačním období vedla k anomáliím hlavy, smyslových orgánů a kardiovaskulárního systému, zatímco expozice v pozdějším období březosti vedla k defektům končetin a močopohlavního ústrojí (Kochhar, ’73; Geelen, ’79; Willhite a Balogh-Nair, ’85; Webster et al.,
Většina výzkumníků použila jednorázovou vysokou dávku retinoidů podanou březím zvířatům ve vybraných dnech březosti, aby vyvolala vývojové účinky závislé na stadiu. Literatura o minimálních teratogenních dávkách retinoidů není rozsáhlá. Tyto informace jsou důležité pro odhad bezpečných hladin nebo hladin bez účinků u lidí na základě údajů získaných na zvířatech (tabulka 1). Dávky retinoidů v této tabulce jsou dávky běžně používané ve studiích během organogeneze, kdy jsou zvířata ošetřována denně po dobu přibližně 10 dnů (např. 6.-15. den březosti u potkanů). Jednotlivé dávky se během organogeneze pohybují mezi 25 a 100 mg/kg a ovlivňují prakticky každé exponované embryo.
Tabulka 1. Nejnižší teratogenní dávky (mg/kg/den) vitaminu A1 a syntetických retinoidů u zvířat a člověka
| Druh | Vitamin A1 | Tretinoin | Etretinát | Izotretinoin |
| Člověk2 | ND7 | ND | 0.2 | 0,4 |
| Primáti3, 4 | ND | 7,5 | 5 | 5 |
| Potkan3, 5 | 50 | 0.4-2 | 2 | 150 |
| Myš3 | 75 | 4 | 4 | 1008 |
| Křeček6 | 15 | 12.5 | 2,8 | 25 |
| Králík3, 5 | ND | 2-10 | 2 | 10 |
1 Retinol nebo retinylestery.
2 Rosa et al., ’86.
3 Kamm, ’82; Kamm et al., ’84.
4 Kochhar a McBride, ’86.
5 Zbinden, ’75a.
6 Howard a Willhite, ’86 (z experimentů s jednotlivými dávkami).
7 ND = nestanoveno.
8 Agnish, Roche, Inc. (osobní sdělení).
Schéma malformací vyvolaných analogy retinoidů je podobná té, kterou vyvolávají přirozeně se vyskytující formy vitaminu A, pokud jsou podávány ve stejném období embryogeneze(Geelen, ’79; Lammer a kol., ’85; Rosa a kol., ’86; Willhite a kol, ’86).
Několik zpráv dokumentuje funkční a behaviorální deficity u potomků zvířat vystavených mateřské hypervitaminóze A. U potkaních potomků byly zjištěny kognitivní a behaviorální abnormality (Hutchings et al., ’73; Vorhees et al., ’78; Mooney et al., ’81).
Jak vitamin A nebo molekula retinoidu zasahuje do tvorby embryonálních orgánů nebo buněčné funkce? Jednoznačné odpovědi nejsou k dispozici. První studie uvažovaly o patologických změnách v embryonálním mezodermu (Marin-Padilla a Ferm, ’65), ale kombinace abnormalit ucha, brzlíku, velkých cév a mozku u lidských kojenců vystavených izotretinoinu vyvolala spekulace, že může jít o specifický účinek na buňky lebečního nervového hřebene. Experimentální studie na myších a křeččích embryích tuto představu posílily (Webster et al., ’86; Goulding a Pratt., ’86; Irving et al., ’86). Thorogood a kol (’82) naznačili, že na kyselinu retinovou jsou citlivé nejen buňky neurálního hřebene, ale i další migrující buňky. Další experimentální studie tuto hypotézu podporují (Kwasigroch a Kochhar, ’75; Morriss, ’76).
Narušení buněčných dějů v závislosti na stadiu vývoje, které je společné pro většinu vyvíjejících se orgánů, je logickým předpokladem jednoho z možných mechanismů působení retinoidů. Buněčná smrt, zásah do některého aspektu vzorce množení buněk, diferenciace buněk, syntéza mimobuněčné matrix nebo změna v celkové tvorbě vzorce jsou další mechanismy, které byly navrženy. Změny v tvorbě vzorů pozorovali vývojoví biologové pracující na embryích kuřat a obojživelníků ošetřených retinoidy (Maden a Summerbell, ’86).
Různé typy buněk, normální i transformované, reagují na retinoidy, což ukazuje na některé základní molekulární a buněčné mechanismy působení (Sporn a Roberts, ’83). Některé důkazy naznačují, že retinoid vstupuje do buňky, váže se na specifický cytoplazmatický vazebný protein a může být transportován do jádra, kde může změnit vzorec genového působení. V různých tkáních jsou přítomny dva buněčné vazebné proteiny, jeden specifický pro retinol a druhý pro kyselinu retinovou, nazývané buněčný vazebný protein pro retinol (CRBP) a buněčný vazebný protein pro kyselinu retinovou (CRABP) (Chytil a Ong, ’84). Přítomnost CRABP byla zjištěna v embryích myší a kuřat (Kwarta et al., ’85; Maden a Summerbell, ’86). Úloha těchto vazebných proteinů nebo změn v genové transkripci, které zprostředkovávají teratogenní působení vitaminu A, není dobře definována.
HUMÁNNÍ STUDIE
Doporučená výživová dávka (RDA) vitaminu A během těhotenství je 1 000 RE, což odpovídá 3 300 IU retinolu nebo retinylesterů nebo 5 000 U v průměrné americké stravě obsahující směs retinolu a karotenoidů (Food and Nutrition Board, 1980) (tabulka 2). RDA vitaminu A v těhotenství byla stanovena extrapolací z hodnoty doporučené pro netěhotné dospělé osoby (800 RE/den nebo 4 000 IU/den). Mezinárodní poradní skupina pro vitamin A (IVACG) doporučila denní příjem 9,3 RE/kg plus 100 RE během těhotenství (Underwood, ’86); to je přibližně 620 RE/den (1 800 IU/den) vitaminu A pro 55kg ženu. Světová zdravotnická organizace (WHO) a IVACG uvádějí, že denní doplňková dávka 3 000 RE (10 000 IU) vitaminu A je vhodná v zeměpisných oblastech nebo za podmínek, kdy je znám nedostatečný příjem vitaminu A a kdy nelze zlepšit stravu. USRDA (americká doporučená denní dávka) 8 000 IU/den během těhotenství byla stanovena americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) jako standard pro označování výživy, včetně označování doplňků stravy. Většina prenatálních vitaminových přípravků obsahuje 8 000 IU/kapsli vitaminu A jako denní dávku. Průzkumy stravování v USA však definovaly, že průměrná nedoplněná strava dospělých obsahuje 7 0008 000 IU/den vitaminu A (Russell-Briefel et al., ’85). Proto by ženy, které jsou v rizikovém těhotenství, měly před užíváním doplňků stravy zvážit svůj celkový příjem vitaminu A.
Tabulka 2. Vitamin A1 a syntetické retinoidy u lidí
| |
ekvivalenty |
|
|
|
|
| Vitamin A | |||||
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
. |
|
|
| Syntetické retinoidy | |||||
| Izotretinoin | |||||
| Terapeutická dávka | |
|
|
|
|
| Hlášená nejnižší teratogenní hladina | |
|
|
|
|
| Etretinát | |||||
| Terapeutická dávka | |
|
|
|
|
| Hlášená nejnižší hladina teratogenity4 | |
|
|
|
|
1 Retinol nebo retinylové estery
2 Viz Rada pro potraviny a výživu: National Academy of Sciences, ’80.
3 Kamm, ’82; Kamm et al, ’84.
4 Rosa et al, ’86
Bylo publikováno nejméně sedm případových zpráv o nepříznivém výsledku těhotenství v souvislosti s denním příjmem vitaminu A 25 000 IU nebo více (Rosa et al., ’86). Tito autoři také uvedli nepublikované informace z jedenácti hlášení o nežádoucích účincích léků spojených s užíváním vitaminu A v těhotenství, které byly podány u FDA. Téměř všechny případy FDA jsou stručné, retrospektivní zprávy o malformovaných kojencích nebo plodech vystavených v průběhu těhotenství doplňkům s 25 000 IU/den nebo více vitaminu A. Předsudky, které přispěly k rozhodnutí oznámit nebo zveřejnit tyto případy malformovaných kojenců vystavených vitaminu A, nejsou známy, ale jsou pravděpodobně značné. U některých z těchto kojenců byly zjištěny podobné malformace jako u kojenců vystavených izotretinoinu; malformace ostatních byly zcela odlišné. V nejlepším případě lze říci, že malformace některých kojenců vystavených vitaminu A odpovídají vzoru malformací pozorovaných u kojenců vystavených izotretinoinu. Neexistují žádné epidemiologické studie, které by poskytovaly údaje potřebné ke kvantifikaci rizika závažných malformací po každodenním vystavení plodu doplňkům jakékoli dávky vitaminu A.
Po první zprávě o třech malformovaných kojencích (Roche Laboratories ’83) se začaly hromadit epidemiologické důkazy o tom, že izotretinoin je lidský teratogen (Rosa, ’83). Lammer a kol (’85) zjistili, že užívání isotretinoinu během raného těhotenství způsobilo závažné malformace u téměř 20 % exponovaných plodů. Malformace se týkaly kraniofaciálních struktur, centrálního nervového systému, srdce a thymu. U kojenců exponovaných izotretinoinu byla 26krát vyšší pravděpodobnost výskytu malformací mozku, srdce nebo ucha než u neexponovaných kojenců. Mozkové malformace zahrnovaly hydrocefalus (několik typů), mikrocefalii, cerebelární mikro- a makrodysgenezi a další abnormality, které mohou být prostřednictvím neuronálních migračních defektů. Srdeční malformace zahrnovaly abnormality aorto-pulmonální septace nebo konotrunální vývojové vady (Lammer a Opitz, ’86). Kraniofaciální malformace zahrnovaly malformované zevní uši, stenotické/atetrické zevní zvukovody, mikrognácii, obličejovou asymetrii a rozštěp patra. Většina matek postižených dětí užívala denní dávky isotretinoinu v množství 0,5-1,5 mg/kg (Lammer a kol., ’85).
Můžeme extrapolovat známou teratogenní denní dávku isotretinoinu na ekvivalentní příjem vitaminu A? V současné době pravděpodobně ne. Víme, že malformace u laboratorních zvířat a lidí po léčbě isotretinoinem jsou nápadně podobné. Přesto farmakologické rozdíly mezi vitaminem A a isotretinoinem ztěžují odhad množství každé sloučeniny, kterému je embryo vystaveno, pokud bylo perorálně užito srovnatelné množství. Například relativní teratogenní koncentrace pro různé retinoidy by mohly být stanoveny pomocí celých postimplantačních kultur embryí hlodavců; neexistují však obecně přijaté postupy, jak tyto údaje extrapolovat na těhotné lidi. A konečně, v jediném případě, bez ohledu na příjem vitaminu A, nelze na základě současných znalostí přičítat příčinu vrozených vad vitaminu A.
ZÁVĚRY
Shrnuto, přehled vitaminu A vyvolal otázky týkající se jeho teratogenity u lidí. Je nezbytné tyto obavy systematicky vyhodnotit (Shepard ’73 ’86; Wilson ’77; Brent ’78, ’86a, ’86b; Stein et al., ’84; Hemminki a Vineis ’85).
1. Důležité je, aby byly tyto obavy systematicky vyhodnoceny. Podporují klinické studie na lidech nebo epidemiologické studie konzistentně koncept, že vysoké dávky vitaminu A mohou být teratogenní a způsobit rozpoznatelnou skupinu malformací?
Nejsou k dispozici žádné epidemiologické studie na lidech. Ačkoli to není průkazné, kazuistiky naznačují, že vysoké dávky vitaminu A mohou být teratogenní, protože některé z dětí měly malformace, které odpovídají rozpoznatelnému vzorci, který se objevil po expozici isotretinoinu u lidí.
2. Korelují sekulární trendy expozice vysokým dávkám vitaminu A a prevalence malformací při narození?
Existuje dostatek informací týkajících se trendů v expozici vysokým dávkám vitaminu A a týkajících se znalostí vad, které mohou být vyvolány užíváním vitaminu A.
3. Vyvolává vitamin A malformace u pokusných zvířat po expozici dávkám, které jsou farmakologicky srovnatelné s mateřským užíváním (25 000 IU nebo více) jedné nebo několika jednotkových denních dávek přípravků s vitaminem A, které jsou dostupné veřejnosti?
Ano u více druhů.
4. Je četnost malformací závislá na dávce a ve farmakologickém rozmezí toxických expozic u člověka?
Údaje pro člověka nejsou k dispozici. Anopro studie na zvířatech
5. Jaký je počet případů? Je biologicky pravděpodobné, že vysoké dávky vitaminu A mohou způsobit vrozené vady u člověka?
Ano, isotretinoin je známý teratogen u člověka. Vzhledem k tomu, že isotretinoin a vitamin A (retinol a retinylestery) vyvolávají u zvířat podobné vzorce malformací, je pravděpodobné, že se na vyvolání malformací podílejí podobné patogenetické mechanismy. V současné době neexistují žádné důkazy, které by naznačovaly, že by vitamin A měl v lidském konceptu působit jinak než isotretinoin. Beta-karoten, provitamin A, nevyvolává toxicitu vitaminu A ani teratogenitu u zvířat. Všechny tyto údaje odpovídají specifické teratogenní reakci související s vitaminem A.
CITOVANÁ LITERATURA
- Editorial (1985) Vitamin A and teratogenesis Lancet, I:319320.
- Bauernfeind, J.C. (1983)Vitamin A: technologie a aplikace. World Rev. Nutr. Diet, 41:100199.
- Brent, R.L. (1978) Editorial Methods of evaluating alleged human teratogens (Metody hodnocení údajných lidských teratogenů). Teratology, 17:83.
- Brent, R.L. (1986a) Editorial comment: Definice teratogenu a vztah ke karcinogenitě. Teratologie 34:359360.
- Brent, R.L. (l986b) Evaluating the alleged teratogenicity of environmental agents (Hodnocení údajné teratogenity činitelů životního prostředí). In Clinics in Perinatology, R.L. Brent, and D.A., Beckman, (eds). W.B. Saunders, Philadelphia, sv. 13, s. 609613.
- Bollag, W. (1983) Vitamin A and retinoids. Od výživy k farmakologii v dermatologii a onkologii. Lancet I:860863.
- Bollag, W. a A. Matter (1981) Od vitaminu A k retinoidům v experimentální a klinické onkologii: Úspěchy, neúspěchy a perspektivy. Ann. N.Y. Acad. Sci., 359: 923.
- Chytil, F., and D. Ong (1984) Cellular retinoid-binding proteins. ln: The Retinoids. M.B. Sporn, A.B. Roberts, and D S. Goodman, (eds.) Academic Press, New York, pp. 282377.
- Cohan, S.Q. (1953) Excessive intake of vitamin A as a cause of congenital anomalies in rat. Science, 117:535536.
- Davis, A. (1970) Jezme správně, abychom se udrželi ve formě. New American Library, Bergenfield, NJ.
- DeLuca. L M. a S. Shapiro, eds. (1981) Modulation of. cellular interactions by vitamin A and derivatives (retinoids). Ann. N.Y. Acad. Sci., 359:1430.
- Food and Nutrition Board (1980) Recommended Daily Allowances, National Academy of Sciences.
- Geelen, J.A.G. (1979) Hypervitaminóza A indukovaná teratogenezí. CRC Crit. Rev. Toxicol., 6:351375.
- Goodman, D.S. (1984) Vitamin A a retinoidy ve zdraví a nemoci. N. Engl. J. Med., 310:10231031.
- Goodman, G.E., D.S. Alberts, D.L. Earnest a F.L. Meyskens (1983) Phase I trial of retinol in cancer patients. J. Clin. Oncol., 1:394399.
- Goulding, E.H., and R.M. Pratt (1986) Isotretinoin teratogenicity in mouse whole embryo culture. J. Craniofac. Genet. Dev. Biol., 6:99112.
- Hemminki, K., and P. Vinels (1985) Extrapolace důkazů o teratogenitě chemických látek mezi lidmi a pokusnými zvířaty: Chemické látky jiné než léčiva. Teratogeneze Karcinogen. Mutagen., 5:251289.
- Howard, W.B. a C.C. Willhite (1986) Toxicita retinoidů u lidí a zvířat. J. Toxicol. Toxin. Rev.; 5:5594.
- Hutchings, D.E., J. Gibbon a M.A. Kauffman (1973) Maternal vitamin A excess during the early fetal period: effect on learning and development in the offspring. Dev. Psychobiol., 6:445457.
- Irving, D.W., C.C. Willhite a D.T. Burk (1986) Morfogeneze isotretinoinem indukované mikrocefalie a mikrognatie studovaná pomocí skenovací elektronové mikroskopie. Teratology, 34:141153.
- Kamm, J.J. (1982) Toxikologie, karcinogenita a teratogenita některých orálně podávaných retinoidů. J. Am. Acad. Dermatol., 6:652659.
- Kamm, J.J., K.O. Ashenfelter a C.W. Ehmann (1984) Preclinical and clinical toxicology of selected retinoids. In: Vědecké studie o retinoidech: The Retinoids. M. Sporn, A.B. Roberts a D.S. Goodman, eds. Academic Press, New York, sv. n, s. 287326.
- Kochhar, D.M., (1967) Teratogenní aktivita kyseliny retinové. Acta Pathol. Microbiol. Scand., 70:398404.
- Kochhar, D.M. (1973) Limb development in mouse embryos. I Analýza teratogenních účinků kyseliny retinové. Teratology, 7:289298.
- Kochhar, D.M., and W.G. McBride (1986) Isotretinoin metabolism and its role in teratogenesis in mice and marmosets. Teratology, 33:47C.
- Kwarta, R.F., C.A. Kimmel, G.L. Kimmel a W. Slikker (1985) Identification of the cellular retinoic acid-binding protein (CRABP) within the embryonic mouse (CD-1) limb bud. Teratologie 32:103111.
- Kwasigrouch, T.E., and D.M. Kochhar (1975) Lokomotorické chování buněk končetinového pupenu. Účinky nadbytku vitaminu A in vivo a in vitro. Exp. Cell Res., 95:269278.
- Lammer E.J., and J.M. Opitz (1986) The DiGeorge anomaly as a developmental field defect. Am. J. Med. Genet. (Suppl.) 2:113127.
- Lammer, E.J., D.T. Chen, R.M. Hoar, N.D. Agnish, P.J. Benke, J.T. Braun, C.J. Curry, P.M. Fernhoff, A.W. Crix, LT. Lott, J.M. Richard a S.C. Sun (1985) Retinoic acid embryopathy. N. Engl. J. Med., 313:837841.
- Maden, M., and D. Summerbell (1986) Retinoic acid-binding protein in the chick limb bud: Identifikace ve vývojových stadiích a vazebná afinita různých retinoidů. J. Embryol. Exp. Morphol., 97:239250.
- Marin-Padilla, M., and V.H. Ferm (1965) Somite necrosis and developmental malformations induced by vitamin A in the golden hamster. J Embryol. Exp. Morphol, 13:18.
- Mooney, M.P., K.T. Hoyenga K.B. Hoyenga, and J.R.C. Morton (1981) Prenatal hypovitaminosis A and postnatal behavioral development in the rat. Neurobehav. Toxicol. Teratol., 3:14.
- Morriss, G.M. (1976) Abnormal cell migration as a possible factor in the genesis of vitamin A-induced craniofacial anomalies (Abnormální migrace buněk jako možný faktor v genezi kraniofaciálních anomálií způsobených vitaminem A). In: Dějiny embryonální medicíny: Vědecké studie k problematice vitaminu A a vitaminu B: Zprávy o vývoji kraniocitu v České republice: New Approaches to the Evaluation of Abnormal Embryonic Development (Nové přístupy k hodnocení abnormálního embryonálního vývoje). D. Neubert a H.J. Merker, (eds.) Thieme, Stuttgart, s. 678687.
- Olsen, J.A., C.D.B. Bridges, L. Packer, F. Chytil a G. Wolfe (1983) The function of Vitamin A. Fed. Proc., 42:27402746.
- Pauling, L. (1986): Jak žít déle a cítit se lépe. W.H. Freeman and Co. New York.
- Roche Laboratories (červenec 1983) Dopis lékařům.
- Rosa, F.W. (1983) Teratogenicity of isotretinoin (Teratogenita isotretinoinu), Lancet, II:513.
- Rosa, F.W., A.L. Wilk a F.O. Kelsey (1986) Vitamin A congeners. Teratology, 33:355364.
- Russell-Briefel, R., A.W. Caggiula a L.H. Kuller (1985) A comparison of three dietray methods for estimating vitamin A intake. Am. J. Epidemiol. 122:628636.
- Shenefelt, R;E. (1972) Morfogeneze malformací u křečků způsobených kyselinou retinovou. Vztah k dávce a stadiu při léčbě. Teratology, 5:103118.
- Shepard, T.H. (1973) Catalog of Teratogenic Agents. Vydání 1. The Johns Hopkins University Press, Baltimore.
- Shepard, T.H. (1986) Human teratogenicity, Adv. Pediatr., 33:225268.
- Sporn, M. a A. Roberts (1983) Role retinoidů v diferenciaci a karcinogenezi. Cancer Res.,43 30343040.
- Sporn, M.B., A.B. Roberts a D.S. Goodman, (eds.) (1984) The Retinoids. Vols. I a II. Academic Press, New York.
- Stein, Z., J. Kline a M. Kharrazi (1984) Co je teratogen? Iss. Rev. Teratol., 2:166194.
- Thorogood, P., L. Smith, A. Nicot, R. McGinty a D. Garrod (1982) Effects of vitamin A on the behaviour of migratory neural crest cells in vitro. J. Cell Sci.,57:331350.
- Underwood B.A. (1984) Vitamin A ve výživě zvířat a lidí. In: The Retinoids, Vol. I. M.B. Sporn, A.B. Roberts a D.S. Goodman, eds. Academic press, New York, s. 282377.
- Underwood, B.A. (1986) The safe use of vitamin A by women during the reproductive years. Zpráva Mezinárodní poradní skupiny pro vitamin A, duben 1986.
- Vorhees, C.V., R.L. Brunner, C.R. McDaniel a R.E. Butcher (1978) The relationship of gestational age to vitamin A induced postnatal dysfunction. Teratology, 17:271276.
- Webster, W.S., M.C. Johnston, E.J. Lammer a K.S. Sulik (1986) Isotretinoin embryopathy and the cranial neural crest: an in vivo and in vitro study. J. Craniofac. Genet. Dev. Biol., 6:211222.
- Willhite, C.C., and V. Balogh-Nair (1985) Teratogenní profil retinylidenmethylnitronu a retinolu u Swiss-Webster myší. Teratogenesis Carcinogen. Mutagen., 5:355363.
- Willhite, C.C., R.M. Hill a D.W. Irving (1986) Isotretinoinem indukované kraniofaciální malformace u lidí a křečků. J. Craniofac. Genet. Dev. Bio., 2:193209.
- Wilson, J.G. (1977) Embryotoxicita léčiv u člověka. In: J.G. Wilson, and C. Fraser (eds.) Handbook of Teratology, Plenum Press, New York.
- Wolf, G. (1984) Multiple functions of vitamin A. Physiol. Rev., 64:873938.
Zbinden, G. (1975a) Farmakologie kyseliny vitaminu A (beta-all-transretinové kyseliny). Acta Dermatol. Venerol. (55 Suppl.), 74:2124. - Zbinden, G. (1975b) Výzkum toxicity tretinoinu podávaného systémově zvířatům. Acta Dermatol Venerol. (55 Suppl.), 74:3640.
1Vitamín A se ve své provitaminové formě, např. beta-karoten, nachází v mrkvi, rajčatech a mnoha dalších „červených, žlutých a zelených“ druzích zeleniny. Jako retinol se vitamin A nachází v oleji z tresek a jiných ryb, vaječných žloutcích, sýrech, játrech a másle.
© Copyright Teratology Society 1998-2002, 2003.
Přečtěte si prosím naše prohlášení o vyloučení odpovědnosti.