Rapid improvement of calciphylaxis after intravenous pamidronate therapy in a patient with chronic renal failure

Introduction

Kalcifylaxe, nazývaná také kalcifikovaná uremická arteriolopatie, je vzácné onemocnění charakterizované mediální kalcifikací malých tepen a ischemií podkoží, která často vede k nekróze podkožního tuku a kůže. Postihuje především ženy s chronickou renální insuficiencí a/nebo obezitou. Podle nejnovějších studií se zdá, že kalcifylaxe se vyskytuje častěji, než se dříve předpokládalo, s incidencí 1 % ročně a prevalencí 4 % u dialyzovaných pacientů .

Patogeneze kalcifylaxe je málo známá a její léčba je převážně empirická a poněkud kontroverzní. Nedávné studie zdůraznily klíčovou roli multidisciplinárního terapeutického přístupu zaměřeného na korekci základních abnormalit plazmatických koncentrací vápníku a fosforu (pomocí fosfátových vazačů neobsahujících vápník), lokální ošetření rány s debridementem nekrotických tkání a agresivní léčbu infekčních komplikací . Přínos paratyreoidektomie, léčby kortikoidy a hyperbarické oxygenoterapie zůstává kontroverzní. I přes intenzivní kombinovanou léčbu však prognóza kalcifylaxe zůstává špatná: celkové roční přežití je 45 % a pětileté přežití 35 %, přičemž relativní riziko úmrtí je 8,5 ve srovnání s ostatními dialyzovanými pacienty .

Bisfosfonáty mají silný inhibiční účinek na aktivitu osteoklastů a kostní resorpci a ve velké míře se používají při léčbě osteoporózy, nádorové hyperkalcemie a Pagetovy choroby. Některé předchozí studie ukázaly, že bisfosfonáty mají také příznivý vliv na vývoj experimentální kalcifylaxe a nádorové kalcinózy se systémovou zánětlivou reakcí . Podle těchto posledních pozorování jsme se rozhodli léčit pamidronátem ženu s chronickým selháním ledvin a rychle se zhoršující kalcifylaxí. Tato léčba přinesla nápadné a rychlé zlepšení klinického stavu pacientky a rychlý pokles zánětlivého syndromu. Uvádíme tento případ, který je, pokud je nám známo, prvním případem, kdy byl bisfosfonát použit k léčbě pacientky s kalcifylaxí.

Případ

Padesátiletá obézní žena (body mass index: 40,1 kg/m2) s dlouhou anamnézou diabetu 2. typu a progredující chronickou renální insuficiencí byla v květnu 2003 hospitalizována v naší nemocnici pro uremickou perikarditidu a extrémně silné bolesti nohou. Bolesti nohou začaly několik měsíců před hospitalizací a postupně se stupňovaly do té míry, že znemožňovaly chůzi a přestaly reagovat na jednoduchou analgetickou léčbu. Při přijetí pacientka dále užívala l-tyroxin 0,1 mg/den, furosemid 80 mg/den, epoetin-β 10 000 UI/týden, inzulin 12 UI/den a benazepril 5 mg/den. Při klinickém vyšetření jsme zaznamenali snížený celkový stav a generalizovaný edém. Tělesná teplota byla 37,3 °C a krevní tlak 180/100 mmHg. Při auskultaci srdce bylo patrné perikardiální tření. Vyšetření dolních končetin ukázalo několik erytematózních kožních lézí a induraci obou lýtek a mediální strany stehen, která byla při palpaci mimořádně bolestivá. Na lýtkách byly zaznamenány tři nekrotické vředy o průměru 2-3 cm s purpurovým lemem. Periferní pulzy byly hmatné a nebyly zjištěny žádné známky periferní neuropatie. Laboratorní výsledky zahrnovaly glukózu 6,6 mmol/l, močovinu 35,2 mmol/l, kreatinin v séru 628 µmol/l, sodík 138 mmol/l, draslík 6,3 mmol/l, ionizovaný vápník 0,94 mmol/l, fosfát 2. Při laboratorních vyšetřeních byly zjištěny následující hodnoty: glukóza 6,6 mmol/l, močovina 35,2 mmol/l, kreatinin v séru 628 µmol/l.85 mmol/l, intaktní parathormon 226 ng/l, albumin 28,7 g/l, C-reaktivní protein (CRP) 156 mg/l, hemoglobin 81 g/l, leukocyty 7,3 G/l, trombocyty 282 G/l a clearance kreatininu 4 ml/min. Echokardiografie prokázala malý perikardiální výpotek a dopplerovský ultrazvuk dolních končetin vyloučil hlubokou žilní trombózu. Počáteční terapie spočívala v intenzivní denní hemodialýze po dobu 10 dnů, následovala 4hodinová dialýza třikrát týdně (s kalciovým dialyzátem 2,5 mEq/l), antibiotická léčba pro podezření na kožní infekci a opiáty pro tlumení bolesti. Na konci prvního týdne hospitalizace jsme provedli prostý rentgenový snímek stehen, který prokázal rozsáhlé cévní kalcifikace velkých a malých tepen. Kožní biopsie prokázala nekrotizující panikulitidu s mediální kalcifikací malých tepen, typickou pro kalcifylaxi. V následujících 2 týdnech se navzdory normalizaci kalcium-fosfátového přípravku, lokálnímu ošetření rány a antibiotikům klinický stav nadále zhoršoval, docházelo k exacerbaci bolesti a zvýšení CRP až na 368 mg/l. V té době jsme se rozhodli zahájit intravenózní léčbu pamidronátem (pět 30 mg dávek přípravku Aredia® ve 23., 25., 29., 30. a 48. dni hospitalizace) bez další souběžné změny terapie. Léčba byla dobře tolerována a již 48 hodin po první dávce pamidronátu se klinický stav začal zlepšovat: hodnoty CRP se rychle snížily na 20 mg/l (obr. 1) a současně ustoupily bolesti nohou, což nám umožnilo ukončit terapii opiáty. Tři vředy se zhojily během 1 měsíce a pacient byl propuštěn 5 týdnů po první dávce pamidronátu.

Šest týdnů po propuštění pacientka zaznamenala opětovnou bolest nohou („stejná bolest, jako když kalcifylaxe začala“, uvedla pacientka). Opět po další 30 mg dávce pamidronátu příznaky během několika dní vymizely. Poté zůstal pacient zcela bez bolesti, nedošlo k recidivě kožních lézí a CRP zůstalo stabilní na hodnotě ∼20 mg/l. Kontrolní rentgenový snímek lýtek provedený o 6 měsíců později neprokázal žádnou změnu stupně cévních kalcifikací.

Diskuse

Kalcifylaxe je bolestivá symetrická nekrotizující panikulitida spojená s mediálními kalcifikacemi malých a středně velkých tepen. Podle distribuce lézí rozlišujeme dvě formy onemocnění: u distální formy jsou léze omezeny na lýtka a předloktí, zatímco u proximální formy postihují také stehna a břišní stěnu. Proximální distribuce lézí a přítomnost kožních vředů jsou spojeny s velmi špatnou prognózou . U proximální formy je míra přežití 23 % (oproti 63 % u distální formy) a pokud se objeví kožní ulcerace, je pouze 11 % (oproti 79 % u neulcerující formy) , přičemž hlavní příčinou vysoké mortality je infekce .

V tomto případě biopticky prokázané proximální ulcerující kalcifylaxe bylo nejpozoruhodnější rychlé a nápadné zlepšení onemocnění po léčbě pamidronátem. V té době kalcifylaxe u našeho pacienta rychle progredovala, docházelo ke zhoršování klinického stavu, exacerbaci bolesti a rychlému nárůstu CRP navzdory dialýze nízkokalciovým dialyzátem, agresivní péči o ránu a antibiotické terapii po dobu 3 týdnů. V té chvíli jsme se rozhodli zahájit léčbu pamidronátem a sami jsme byli docela překvapeni, že již 48 hodin po podání první dávky léku se dramatický průběh onemocnění náhle změnil. Klinický stav pacienta se začal zlepšovat a bolest se rychle zlepšila, stejně jako zánětlivý syndrom. Poté se vředy také velmi rychle zahojily, a to během pouhých 4 týdnů. K této rychlé změně průběhu onemocnění došlo bez jakékoli další souběžné změny v terapii nebo v předpisu dialýzy a silně naznačuje silný účinek pamidronátu.

Podle našich znalostí se jedná o první zprávu o použití bisfosfonátu v léčbě pacienta s kalcifylaxí. Proč jsme zvažovali pamidronát? Základem našeho rozhodnutí byly dva argumenty. Za prvé, dvě studie na zvířatech ukázaly, že bisfosfonáty mohou účinně zabránit experimentální kalcifylaxi . Mezi těmito zvířecími modely kalcifylaxe a lidským onemocněním je samozřejmě několik rozdílů, ale v obou studiích byly bisfosfonáty poměrně účinné v prevenci nekrotických lézí spojených s tímto onemocněním. Za druhé, v nedávné práci byla popsána úspěšná léčba případu nádorové kalcifikace spojené s pyrexií a systémovou zánětlivou reakcí, u které předepsání pamidronátu (tři dávky po 30 mg) vyvolalo vymizení horečky během několika dnů a normalizaci CRP během 2 týdnů. V tomto druhém případě se autoři rozhodli použít pamidronát s hypotézou, že zánětlivý syndrom může být důsledkem lokální aktivity osteoklastů a souvisejícího uvolňování prozánětlivých cytokinů. Ve skutečnosti zánětlivý syndrom rychle odezněl, ale kalcifikované léze zůstaly nezměněny, což podporuje hypotézu o protizánětlivém účinku pamidronátu . Také v našem případě pamidronát vyvolal rychlé vymizení zánětlivého syndromu a lokálních příznaků, zatímco následný rentgenový snímek dolních končetin neprokázal žádnou významnou změnu cévních kalcifikací. To naznačuje, že mobilizace solí vápníku z arteriální stěny nebyla důležitým faktorem klinického zlepšení. Několik studií ukázalo, že bisfosfonáty mají kromě účinku na kost také inhibiční účinek na aktivitu makrofágů a lokální produkci prozánětlivých cytokinů . Máme dojem, že tyto buněčné účinky mohly hrát důležitou roli v rychlém zlepšení stavu našeho pacienta (tj. rychlé zmírnění bolesti, rychlé zlepšení CRP a rychlé hojení nekrotických vředů). Lze si položit otázku, zda by nebyly užitečné i jiné léky s protizánětlivými účinky, například steroidy. Fine a Zacharias uvádějí, že steroidy mohou být u některých pacientů s neulcerující kalcifylaxí prospěšné, ale v současné době většina autorů jejich použití nedoporučuje.

Závěrem lze říci, že patogeneze kalcifylaxe zůstává nedostatečně objasněna a její léčba do značné míry empirická. V současné době je léčba založena především na multidisciplinárním terapeutickém přístupu zaměřeném na korekci abnormalit kalcium-fosfátového metabolismu, intenzivní péči o ránu a agresivní léčbě infekce. Podle tohoto případu mohou být bisfosfonáty novou účinnou alternativou léčby kalcifylaxe. Samozřejmě jsou zapotřebí další studie, které by potvrdily jejich účinnost při léčbě pacientů s různými typy kalcifylaxe.

Prezentováno ve formě abstraktu na 35. kongresu Švýcarské nefrologické společnosti, Lucern, Švýcarsko, 4.-5. prosince 2003.

Vyjádření o střetu zájmů. Žádný nebyl deklarován.

Poznámky autora

1Dialyzační oddělení a 2Department of Internal Medicine, Hôpital Cantonal, Fribourg, Švýcarsko

.