RYR-1 related myopathies

Tento workshop se uskutečnil za velkorysé podpory :

Organizátoři

James Dowling, Heinz Jungbluth, Ana Ferreiro, Francesco Muntoni.

Popis workshopu:

Ve dnech 29. až 31. ledna 2016 se v nizozemském Naardenu konal 217. workshop ENMC s názvem „Myopatie související s RYR1“. Workshopu se zúčastnila multidisciplinární skupina 20 osob ze 7 zemí (Spojené království, USA, Itálie, Švýcarsko, Francie, Nizozemsko a Kanada), včetně 17 klinických a základních vědeckých pracovníků, pacienta s RYR1, rodiče pacienta a zástupců nadace RYR1 (www.ryr1.org), skupiny na obhajobu pacientů postižených stavy souvisejícími s RYR1.

Citace zástupce pacienta:

„Jako rodič dítěte s těžkým vrozeným nervosvalovým onemocněním musím vyjádřit upřímnou vděčnost ENMC za uspořádání workshopu o myopatiích souvisejících s RYR1 v Naardenu. Toto fórum poskytlo předním světovým odborníkům dokonalou platformu pro prezentaci jejich nejnovějšího výzkumu, sdílení myšlenek a rozvoj teorií na základě spolupráce. Je skutečně povzbuzující vidět na vlastní oči, jak tolik obětavých jednotlivců spolupracuje s konečným cílem nalézt účinnou léčbu a léky pro ty, kteří jsou postiženi tímto a dalšími podobnými stavy.“

Základní informace:

Myopatie RYR1 jsou způsobeny změnou nebo mutací v genu RYR1. Tato mutace v genu RYR1 se obvykle dědí od jednoho nebo obou rodičů, kteří mohou, ale nemusí být postiženi touto chorobou. Existují dva typy dědičnosti změn v tomto genu: autozomálně dominantní a autozomálně recesivní. „Recesivní“ znamená, že obě „kopie“ genu musí mít mutace, aby byl pacient postižen; pokud je defektní pouze jedna kopie, osoba (rodič nebo nepostižený sourozenec) bude přenašečem a nebude klinicky postižena (to znamená, že nebude mít žádné příznaky). „Dominantní“ znamená, že i když je defektní pouze jedna kopie genu, pacient a jakýkoli příbuzný (rodič nebo sourozenec), který nese stejnou defektní kopii, budou postiženi onemocněním.

Termín „vrozená myopatie“ označuje skupinu svalových onemocnění se svalovou slabostí začínající po narození nebo v raném dětství. Mutace nebo změny v genu RYR1 jsou nejčastější genetickou příčinou vrozených myopatií. Gen RYR1 kóduje ryanodinový receptor (RYR1), kanál ve svalových buňkách, který reguluje tok vápníku, kritické složky svalové kontrakce. Snížený počet a/nebo abnormální kanály RYR1 vedou k nefunkční svalové kontrakci a slabosti. Existuje široká škála příznaků svalové slabosti související s RYR1, ale ty jsou obvykle buď neprogresivní, nebo velmi pomalu progredující.

Mezi běžné příznaky patří slabost očních svalů (zejména u recesivních forem) a generalizovaná svalová slabost, která obvykle postihuje svaly nejblíže trupu těla. U některých jedinců se objevují svalové křeče a bolesti, potíže při cvičení a nesnášenlivost tepla. Obvykle se nevyskytují žádné srdeční potíže a není ovlivněna inteligence.

V současné době neexistuje žádný lék na myopatie spojené s RYR1

Diskuse a úspěchy:

V průběhu tohoto víkendového semináře přednesli přední odborníci několik prezentací o myopatiích spojených s RYR1. Hlavní témata prezentací a body diskuse byly shrnuty níže:

• Prezentace se týkaly korelací, které existují mezi charakteristikami svalových onemocnění a variantami sekvence RYR1. Bylo jasně řečeno, že lepší pochopení těchto korelací je nezbytné pro lékaře, aby mohli rodinám a pacientům poskytnout přesné informace o diagnóze onemocnění, prognóze a pro vývoj účinné léčby v budoucnosti. Byla uvedena řada příkladů pro ilustraci skutečných podobností a vzorců mezi:
  • Pacienti, kteří jsou postiženi onemocněním od útlého věku (myopatie s časným nástupem)
  • Pacienti, u kterých se příznaky svalového onemocnění rozvinuly později v životě (myopatie s nástupem v dospělosti)
  • Pacienti v rámci jedné rodiny, kteří mají myopatii RYR1. s různou závažností
  • Pacienti určitého etnického původu
  • Analýza korelace vzorků svalové tkáně pacientů a implikovaná závažnost onemocnění
  • Korelace mezi svalovým onemocněním RYR1 a náchylností k maligní hypertermii (MHS), dědičným sklonem k rozvoji závažných, potenciálně život ohrožujících reakcí na některá anestetika a svalová relaxancia.

• Řada prezentací byla věnována také základním vědeckým poznatkům o myopatiích RYR1. Konkrétně nedávný pokrok ve schopnosti modelovat krystalickou strukturu ryanodinového receptoru v extrémně vysokém rozlišení umožnil vědcům pozorovat fungování receptoru v neuvěřitelné jasnosti. To následně výrazně zlepšilo naše chápání toho, jak je receptor skutečně ovlivněn různými variantami genu RYR1. Tato úroveň porozumění je nezbytná při hledání nových účinných léčebných postupů, které mohou zlepšit funkci ryanodinového receptoru a zmírnit příznaky onemocnění. Jako jedna z takových nových léčebných metod, která může pomoci správně regulovat tok vápníku z ryanodinového receptoru do svalu, byl diskutován vývoj rycalů, farmakologických sloučenin s potenciálem modifikovat defektní funkci RYR1. Tato léčba byla testována na myších s myopatií RYR1 a ukázalo se, že zlepšuje funkci ryanodinového receptoru a zvyšuje svalovou sílu. Očekává se, že klinické zkoušky přípravku Rycals na lidech budou zahájeny někdy v příštím roce.
• Byly rovněž poskytnuty informace o lécích, které jsou v klinických zkouškách nebo které již schválil Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) a které mohou být v nepříliš vzdálené budoucnosti použity jako léčba pacientů trpících myopatií související s RYR1. Mezi tyto léky patří:

• • N-acetylcystein (NAC)
    • Ukázalo se, že tento lék snižuje oxidační stres u zebřiček, které trpí myopatií spojenou s RYR1. Bylo prokázáno, že tento lék může pomoci zvýšit vytrvalost, odolnost a zlepšit funkci svalů u postižených zebřiček. Tento lék se již mnoho let používá k léčbě různých onemocnění u lidí, zdá se, že má relativně málo vedlejších účinků a je levný. V současné době probíhá klinická studie NAC u lidí s myopatiemi souvisejícími s RYR1 a předběžné výsledky se zdají být pozitivní. Klinická studie má být dokončena v roce 2017 a oficiální výsledky budou zveřejněny krátce poté.
  • AICAR
    • Předpokládá se, že AICAR může pomoci zvýšit uvolňování buněčné energie a zlepšit svalovou funkci u osob postižených svalovou slabostí v důsledku mutací RYR1. Bylo však provedeno poměrně málo studií, které by analyzovaly jeho vedlejší účinky, a lék by musel být podáván ve vysokých koncentracích, aby byl účinný, což může být finančně neúnosné, protože je drahý.
  • Dantrolen
    • Byly poskytnuty informace, které ukázaly, že dantrolen je účinnou léčbou maligní hypertermie (MH), ale může být přínosem i pro pacienty, kteří mají mutaci RYR1 související s MH s dalšími příznaky, jako je námahová rabdomyolýza (tj.E. severe muscle breakdown provoked by exercise).
  • CRISPR
    • CRISPR je nástroj genové terapie, u kterého je uznáván obrovský potenciál. Uznává se však, že je třeba překonat značné překážky, než bude tato léčba připravena pro klinické zkoušky na lidech. Za hlavní výzvy jsou považovány účinnost mechanismů editace genů, eliminace účinků mimo cíl, odstranění CAS9 po editaci a snížení nákladů na vytvoření léčby na míru. V současné době se tento nástroj pro editaci genů testuje na myších postižených RYR1 a předběžné výsledky o tom, zda se díky němu zlepšil fenotyp myší, by měly být k dispozici ještě letos. Ačkoli bude trvat mnoho let, než bude CRISPR k dispozici jako léčba, která může opravovat genetické varianty u lidí, je zřejmé, že má obrovský potenciál.

Další kroky/klíčové výsledky

• Bylo vysvětleno, že zvláštní výzvou pro klinické studie vzácných nervosvalových onemocnění je neexistence centrální globální databáze nebo registru, který by uváděl postižené pacienty a jejich příznaky. To farmaceutickým společnostem ztěžuje pochopení šíře tohoto onemocnění a navázání kontaktu s vhodnými kandidáty na klinické hodnocení. V důsledku toho bylo klíčovým výsledkem vytvoření centrálního registru pacientů postižených myopatií související s RYR1 a přesné zachycení jejich příznaků.
• Jako klíčový výsledek byla uvedena potřeba poskytnout pacientům s RYR1 přístup ke konsenzuálním pokynům pro péči a zdrojům informací o nemoci.
• Účastníci diskutovali o možnostech další spolupráce, zejména pokud jde o modelování variant RYR1 s cílem zjistit jejich přesný vliv na strukturu a funkci ryanodinového receptoru. Systematické zachycení příznaků myopatií souvisejících s RYR1 (například zvýšená krvácivost, dysfunkce střev a močového měchýře), které nesouvisí striktně s dysfunkcí kosterního svalstva, bylo označeno za další oblast, kde je zapotřebí další spolupráce.

Účastníci

Robert Dirksen (USA), Susan Hamilton (USA), Andrew Marks (USA), Katy Meilleur (USA), Sheila Riazi (Kanada), Francesco Zorzato (Itálie), Susan Treves (Švýcarsko), Heinz Jungbluth (UK), Carsten Bönnemann (USA), James Dowling (Kanada), John-Paul Cutajar (UK), Julian Faure (Francie), Isabelle Marty (Francie), Caroline Sewry (UK), Phil Hopkins (UK), Ana Ferreiro (Francie), Francesco Muntoni (UK), Mike Goldberg (USA), Nicol Voermans (Nizozemsko), Jennifer Ryan (USA).

Celá zpráva je publikována v časopise Neuromuscular Disorders (pdf)

.