Třída imunoterapeutik, která mění pravidla hry, prodlužuje přežití melanomu

Když Jedd Wolchok začal před 20 lety pracovat v oblasti melanomu, průměrná délka života pacienta s pokročilým onemocněním byla šest nebo sedm měsíců.

Nyní je jeho čekárna plná lidí, kteří se vracejí na třetí nebo čtvrtý rok sledování a sdílejí své příběhy o přežití s nově diagnostikovanými, což dává naději tam, kde ještě před deseti lety bylo jen málo.

„To vám dává smysl, jaký to má dopad na člověka,“ říká Wolchok, lékařský onkolog a ředitel Parkerova institutu pro imunoterapii rakoviny v Memorial Sloan Kettering Cancer Center v New Yorku, který se v žebříčku Nature Index umístil na pátém místě, pokud jde o výsledky výzkumu rakoviny.

Transformační léčba

Za touto proměnou v míře přežití melanomu stojí skupina léků zvaných inhibitory kontrolních bodů, z nichž první byl schválen před devíti lety. Inhibitory kontrolních bodů jsou jednou z forem imunoterapie rakoviny – léčby, která stimuluje imunitní odpověď na nádorové buňky. Inhibitory kontrolních bodů nejsou první formou imunoterapie rakoviny, ale zatím patří mezi nejúspěšnější, zejména u melanomu. Velký vliv mají také u rakoviny plic a močových cest. „Melanom je nejcitlivějším typem rakoviny na inhibitory kontrolních bodů,“ říká James Larkin, lékařský onkolog z londýnské nemocnice Royal Marsden. Nikdo si však není jistý proč. Někteří pacienti na inhibitory kontrolních bodů reagují dobře, ale jiní na ně nereagují vůbec, a to z důvodů, které rovněž nejsou dosud objasněny.

Inhibitory kontrolních bodů fungují tak, že zabraňují nádorovým buňkám, aby se zmocnily buněčné imunitní reakce, která by je měla zlikvidovat, a tím se jí vyhnuly. K jejich objevu došlo koncem 90. let 20. století, kdy dvě skupiny výzkumníků ze Spojených států a Japonska odhalily řadu interakcí mezi receptory a proteiny na povrchu buněk, které vedly ke smrti imunitních T-buněk.

T-buňky jsou buňky, které by za normálních okolností vedly boj proti rakovině a jiným hrozbám. Na svém povrchu mají receptor zvaný PD-1 (programovaný protein buněčné smrti 1). Když se tento receptor zapojí, spustí T-buňku k prasknutí – je to jeden z mnoha kontrolních bodů, které se vyvinuly, aby pomohly zabránit imunitnímu systému v přehnané reakci.

Bílkovina, která tento receptor zapojuje, je PD-L1 (PD ligand 1). Ukázalo se, že mnoho lidských nádorů také produkuje PD-L1, faktor, který nádory využívají k tomu, aby kontrolní bod unesly a zapojily receptor smrti T-buněk a zastavily tak reakci proti nim.

Vědci ukázali, že inhibice tohoto nádorem uneseného kontrolního bodu může rozpoutat imunitní reakci proti nádoru.

Smysl pro možnost

První lék s inhibitorem kontrolního bodu, ipilimumab, byl schválen americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv v březnu 2011 pro léčbu melanomu, který se rozšířil nebo který nelze léčit chirurgicky. Ve srovnání s vakcínou proti melanomu, která je sama o sobě novým zkoušeným léčebným přístupem, lék výrazně zlepšil míru přežití. Ačkoli účinkoval pouze u jednoho z pěti pacientů, přínos u těchto pacientů byl dramatický, říká Larkin. „Tehdy jsme skutečně tušili, jaké jsou možnosti.“

Po ipilimumabu následoval v září 2014 pembrolizumab a jen o tři měsíce později nivolumab. Všechny tyto a novější inhibitory kontrolních bodů jsou nyní široce používány, ačkoli jsou pro pacienty drahé, zejména v zemích bez systému veřejného zdravotního pojištění. Kurz intravenózní léčby inhibitory kontrolních bodů může stát 150 000-250 000 USD ročně.

Nejpozoruhodnější výsledky léčby inhibitory kontrolních bodů zatím přinesly studie kombinující dva různé inhibitory kontrolních bodů, například ipilimumab a nivolumab. Larkin i Wolchok se podíleli na studii CheckMate 067, která začala v červenci 2013 a porovnávala samotný ipilimumab se samotným nivolumabem a s ipilimumabem plus nivolumabem u 945 lidí s pokročilým neléčeným melanomem.

„Byla to zaslepená studie, takže se nevědělo, jakou léčbu pacienti dostávají,“ říká Larkin. „A bylo opravdu zarážející, že někteří pacienti, kteří měli příznaky nebo byli dost nemocní, se zlepšovali opravdu, opravdu rychle, což jsme nikdy předtím neviděli.“

Kombinace byla tak úspěšná, že článek publikovaný v časopise New England Journal of Medicine koncem roku 2019 ukázal, že 52 % pacientů žilo po pěti letech ve srovnání se 44 % pacientů užívajících pouze nivolumab a 26 % pacientů užívajících pouze ipilimumab (J. Larkin et al. N. Engl. J. Med. 381, 1535-1546; 2019). Jak už to u klinických studií bývá, inhibitory kontrolních bodů byly nejprve testovány u nejvážněji postižených pacientů, tedy u těch, jejichž rakovina nebyla léčitelná chirurgickým zákrokem nebo se rozšířila navzdory stávající léčbě. S každou novou studií, která ukázala nebývalou míru přežití, však vyvstávaly otázky, zda by se tyto léky neměly používat dříve, ještě před rozšířením onemocnění.

Grant McArthur, lékař onkolog a vedoucí molekulárně onkologické laboratoře v Peter MacCallum Cancer Centre v australském Melbourne, říká, že inhibitory kontrolních bodů přinesly změnu paradigmatu v léčbě melanomu. „Setkáváme se s pacienty, kteří by dříve museli podstoupit rozsáhlé a složité chirurgické zákroky, které jsou spojeny se značnou morbiditou, a kteří nyní začnou užívat inhibitory kontrolních bodů imunity,“ říká. „Poprvé se objevuje myšlenka, že by imunoterapie mohla nahradit chirurgický zákrok.“

Nejsou to jen dobré zprávy. Inhibitory kontrolních bodů s sebou nesou některé potenciálně závažné vedlejší účinky, z nichž mnohé jsou důsledkem příliš aktivní imunitní reakce, která je spojena se záněty střev, plic, srdce, kůže a dalších orgánů. A přibližně polovina pacientů s pokročilým onemocněním nereaguje na inhibitory kontrolních bodů tak spektakulárně nebo vůbec.

Někteří přežívají déle, než by mohli bez léčby, nebo mají delší dobu do progrese onemocnění. Studie CheckMate 067 však zjistila, že 48 % pacientů zemřelo do pěti let, přestože byli léčeni kombinací inhibitorů kontrolních bodů. Je cítit frustrace z toho, proč to nikdo nedokáže vysvětlit. Je to aktivní oblast výzkumu a existují první návrhy, co by mohlo být rozhodujícím faktorem. Jedním z vodítek je, že lidé, kteří zřejmě mají z inhibitorů kontrolních bodů největší prospěch, jsou ti, jejichž imunitní systém již při zahájení léčby svádí boj, říká Wolchok.

„Nejlepší důkazy pro to pocházejí z patologických studií, které ukázaly, že u nádorů, které již mají T-lymfocyty, jsou vidět odpovědi,“ říká. „To, co inhibitory kontrolních bodů obecně dělají, je, že umožňují již existující imunitní odpovědi, aby se stala účinnější.“

Existují také důkazy, že pacienti s rakovinou způsobenou určitým genetickým onemocněním zvaným mismatch repair deficiency mohou ve skutečnosti lépe reagovat na inhibitory kontrolních bodů, a to bez ohledu na typ jejich rakoviny.

Do neznáma

Další vlastností, která zřejmě souvisí s lepší odpovědí, je takzvaná mutační zátěž nádoru, tedy počet genetických mutací přítomných v genomu nádoru daného jedince. Stejně jako vystavení cigaretovému kouři způsobuje mutace, které jsou běžné pro rakovinu plic, způsobuje vystavení ultrafialovému záření soubor mutací, které jsou běžnými znaky rakoviny kůže. Ale jedinci s rakovinou kůže, která roste v částech těla, které jsou méně vystaveny slunci, mohou mít nižší mutační zátěž, a to zřejmě způsobuje, že je méně pravděpodobné, že budou reagovat na inhibitory kontrolních bodů.

„Hypotéza je, že rakovina, která má mnoho mutací, má mnoho abnormálně vypadajících proteinů, což způsobuje, že vypadá jinak než normální buňka, ze které vznikla,“ říká Wolchok. „To je něco, co je imunitní systém na počátku schopen prozkoumat.“

Vzhledem k míře přežití u lidí, kteří reagují na inhibitory kontrolních bodů, je čas začít mluvit o vyléčení melanomu? Onkologové jsou s tímto slovem opatrní a raději mluví o dlouhodobém přežití, které je samo o sobě v případě melanomu novým pojmem.

„Pokud už nemáte onemocnění, u kterého se před 20 lety udávalo přežití šest až devět měsíců, a ukáže se, že jste dlouhodobě přežívající, jak to vypadá?“ ptá se Larkin. „Léčba metastazujících solidních nádorů je něco, s čím jsme se ještě nikdy nesetkali.“