(FGF,EGF,FDGF)
PTEN P13K Akt1 Akt SMAD1/5/8 SMAD1/5/8 SMAD1/5/8 SMAD4 SMAD4 TF 
Proliferace je fyziologický proces dělení buněk, který probíhá téměř ve všech tkáních a jehož výsledkem je zvýšení počtu buněk. Mitóza je hlavním způsobem dělení buněk u eukaryot, například u mnohobuněčných organismů mitotickým způsobem za účelem zvýšení počtu somatických buněk. Během mitotického dělení se jedna mateřská buňka dělí a vytváří dvě dceřiné buňky, které nahrazují buňky poškozené nebo odumřelé, takže množení buněk je definováno rovnováhou mezi dělením buněk a jejich úbytkem v důsledku buněčné smrti nebo diferenciace. Proces buněčné proliferace hraje klíčovou roli od doby embryogeneze až po vývoj celého organismu z jednobuněčného nebo dvoubuněčného embrya a pokračuje ve své kritické roli při udržování homeostázy dospělých tkání recyklací starých buněk novými buňkami.
Přehled buněčné proliferace
Raný vývoj je charakterizován rychlou proliferací embryonálních buněk, které se následně diferencují a vytvářejí mnoho specializovaných typů buněk, které tvoří tkáně a orgány mnohobuněčných živočichů. Jak se buňky diferencují, rychlost jejich proliferace obvykle klesá a většina buněk dospělých živočichů je zastavena ve fázi G0 buněčného cyklu. Několik typů diferencovaných buněk se již nikdy nedělí, ale většina buněk je schopna obnovit proliferaci podle potřeby, aby nahradily buňky, které byly ztraceny v důsledku poranění nebo buněčné smrti. Kromě toho se některé buňky dělí nepřetržitě po celý život, aby nahradily buňky, které mají u dospělých zvířat vysokou míru obměny. Buněčná proliferace je tedy pečlivě vyvažována buněčnou smrtí, aby se v dospělých tkáních a orgánech udržel konstantní počet buněk.
Obecně lze buňky dospělých zvířat rozdělit do tří kategorií, pokud jde o buněčnou proliferaci.
- První kategorie, jako jsou lidské kardiomyocyty, již není schopna proliferace. Ty se vytvářejí, diferencují a uchovávají po celý život organismu během embryonálního vývoje. Nikdy nebudou nahrazeny, i když byly ztraceny v důsledku zranění.
- Na rozdíl od první kategorie může druhá kategorie obnovit proliferaci, když vstoupí do fáze G0 buněčného cyklu, včetně kožních fibroblastů, buněk hladkého svalstva, endoteliálních buněk, které vystýlají cévy, a epiteliálních buněk většiny vnitřních orgánů, jako jsou játra, slinivka, ledviny, plíce, prostata a prs.
- Třetí kategorie, zahrnující krevní buňky, epitelové buňky kůže a epitelové buňky vystýlající trávicí trakt, má krátkou životnost a u dospělých zvířat musí být nahrazována neustálou buněčnou proliferací. V rámci nich se plně diferencované buňky samy od sebe nerozmnožují. Místo toho jsou nahrazovány prostřednictvím proliferace méně diferencovaných buněk, tzv. kmenových buněk.
Regulace buněčné proliferace
- Růstové faktory
Široká škála růstových faktorů v kombinaci s receptorovými tyrozinkinázami (RTK), které jsou druhým hlavním typem receptorů na povrchu buněk, reguluje buněčnou proliferaci, diferenciaci a přežití buněk.
Fibroblastové růstové faktory (FGF) jsou rodinou růstových faktorů, které se podílejí na hojení ran a angiogenezi. Z různých členů této rodiny bylo prokázáno, že FGF-2 a FGF-4 zvyšují proliferaci lidských buněk in vitro. FGF signalizují proliferaci prostřednictvím kaskády MAPK (mitogen-activated protein kinase) v různých typech buněk.
FGF vážou receptory fibroblastového růstového faktoru (FGFR), epidermální růstové faktory (EGF) vážou receptory epidermálního růstového faktoru (EGFR), vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF) a destičkový růstový faktor (PDGF) vážou PDGFR, a hepatocytární růstový faktor (HGF) váže c-Met, který způsobuje aktivaci fosfoinositid-3-kinázy (PI3K), přeměnu PIP2 na PIP3 a aktivaci Akt/proteinkinázy B (PKB) a mitogenem aktivované proteinkinázy (MAPK) Erk. Fosforylovaný Erk buď vstupuje do jádra a aktivuje transkripci genů buněčné proliferace, jako je c-myc, nebo aktivuje následné receptory, jako je Rsk, který pak aktivuje geny proliferace.
- Kostní morfogenetický protein (BMP)
Kostní morfogenetický protein (BMP) patřící do nadrodiny TGFβ ovlivňuje tvorbu kosti. BMP-2 i BMP-3 mohou zvyšovat proliferaci buněk. Vzhledem k tomu, že všechny tyto faktory ovlivňují tvorbu kosti různou rychlostí a některé mají větší účinek na proliferaci, lze použít synergické dvojice těchto růstových faktorů v optimálních dávkách a ve specifických bodech v průběhu procesu regenerace kosti.
Serin hraje také zásadní roli v syntéze biomolekul, které podporují proliferaci buněk. K signalizaci TGFβ dochází, když TGFβ nebo faktory z této rodiny vážou serin-threonin-kinázový receptor typu II, který rekrutuje další takový transmembránový protein (receptor I). Receptor I fosforyluje primární intracelulární downstream molekuly SMAD, což způsobí jejich translokaci do jádra a specifickou transkripci genů. Receptor I může být ALK-1, ALK-2, ALK-3 nebo ALK-6, které signalizují SMAD 1, SMAD 5 a SMAD 8, nebo může být ALK-4, ALK-5 nebo ALK-7, které signalizují SMAD 2 a SMAD 3. Signalizace prostřednictvím SMAD 1, SMAD 5 nebo SMAD 8 je nutná pro diferenciaci chondrocytů, zatímco signalizace prostřednictvím SMAD 2 nebo SMAD 3 blokuje diferenciaci chondrocytů. TGFβ a členové této rodiny růstových faktorů mohou také signalizovat prostřednictvím mitogenem aktivované proteinkinázy (MAPK), Rho GTPázy a fosfoinositid-3 kinázy (PI3K). Na druhou stranu bylo zjištěno, že mitogenní účinky BMP-3 jsou zprostředkovány signalizací TGFβ/aktivinu a nikoliv některou ze signálních drah MAPK, přičemž klíčovými hráči jsou ALK-4 a SMAD 2 a SMAD 3. V případě BMP-3 bylo zjištěno, že se na jeho účincích podílejí i další signální dráhy.
- Notch1 intracelulární doména (NICD)
Notch signalizace se primárně aktivuje, když ligandy rodiny DSL (Delta, Serrate/Jagged, LAG-2) aktivují Notch receptory na sousedních buňkách. To způsobí uvolnění a jadernou lokalizaci intracelulární domény Notch (NICD), která spolu s transkripčními regulátory modifikuje expresi cílových genů. Bylo prokázáno, že nadměrná exprese intracelulární domény Notch1 (NICD) inhibuje buněčnou proliferaci a mění neuroendokrinní fenotyp buněk medulárního karcinomu štítné žlázy.
Buněčná proliferace v patofyziologii
Nádorové onemocnění může být důsledkem abnormální proliferace jakéhokoli typu buněk. Pro pacienta je nejdůležitější rozlišení mezi benigními nádory, které zůstávají omezeny na místo svého vzniku, a maligními nádory, které mohou pronikat do normálních tkání a šířit se po celém těle. PSAT1 je gen kódující protein fosfoserinaminotransferázu, která katalyzuje biosyntézu serinu. Předchozí studie ukázaly, že PSAT1 hraje zásadní roli v buněčné proliferaci, protože působí jako onkogen u rakoviny tlustého střeva a nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC). PSAT1 je nadměrně exprimován u rakoviny tlustého střeva, kde přispívá k buněčné proliferaci a chemorezistenci, což má za následek špatnou prognózu. PSAT1 je významně zvýšeně regulován u ER-negativního karcinomu prsu a koreloval se špatnou prognózou pacientek. Navíc bylo zjištěno, že PSAT1 je regulován ATF4, který pak aktivuje dráhu GSK-3β/β-katenin. To vedlo ke zvýšení exprese cyklinu D1 a podpoře buněčné proliferace. Statistická analýza mnoha výsledků ukázala, že zvýšená regulace PSAT1 souvisí s rozvojem nádoru a špatnou prognózou. Tato pozorování nás přiměla ke spekulacím o úloze PSAT1 v iniciaci a vývoji ER-negativního karcinomu prsu
.