Amethia

Warnhinweise

Eingeschlossen als Teil des Abschnitts VORSICHTSMASSNAHMEN.

VORSICHTSMASSNAHMEN

Thrombotische und andere vaskuläre Ereignisse

Setzen Sie AMETHIA Tabletten ab, wenn ein arterielles oder tiefes venöses thrombotisches Ereignis auftritt. Obwohl die Anwendung von KOKs das Risiko einer venösen Thromboembolie erhöht, erhöht eine Schwangerschaft das Risiko einer venösen Thromboembolie genauso stark oder stärker als die Anwendung von KOKs. Das Risiko einer venösen Thromboembolie bei Frauen, die KOK verwenden, liegt bei 3 bis 9 pro 10.000 Frauenjahre. Das erhöhte Risiko ist im ersten Jahr der Anwendung eines KOK am höchsten. Die Anwendung von KOKs erhöht auch das Risiko für arterielle Thrombosen wie Schlaganfälle und Herzinfarkte, insbesondere bei Frauen mit anderen Risikofaktoren für diese Ereignisse. Das Risiko einer thromboembolischen Erkrankung durch KOK verschwindet allmählich, wenn die KOK-Anwendung eingestellt wird.

Die Anwendung von AMETHIA-Tabletten verschafft den Frauen auf Jahresbasis eine höhere hormonelle Exposition als herkömmliche monatliche orale Kontrazeptiva, die die gleiche Stärke an synthetischen Östrogenen und Gestagenen enthalten (zusätzliche 9 bzw. 13 Wochen Gestagen- bzw. Östrogenexposition pro Jahr).

Wenn möglich, sollten AMETHIA-Tabletten mindestens 4 Wochen vor und bis zu 2 Wochen nach größeren chirurgischen Eingriffen oder anderen Operationen, die bekanntermaßen ein erhöhtes Thromboembolierisiko aufweisen, abgesetzt werden.

Beginnen Sie mit der Einnahme von AMETHIA-Tabletten frühestens 4 bis 6 Wochen nach der Entbindung bei Frauen, die nicht stillen. Das Risiko einer postpartalen Thromboembolie nimmt nach der dritten postpartalen Woche ab, während das Risiko eines Eisprungs nach der dritten postpartalen Woche ansteigt.

COCs erhöhen nachweislich sowohl das relative als auch das zurechenbare Risiko für zerebrovaskuläre Ereignisse (thrombotische und hämorrhagische Schlaganfälle), wobei das Risiko im Allgemeinen bei älteren (>35 Jahre) und hypertensiven Frauen, die auch rauchen, am größten ist. KOKs erhöhen auch das Schlaganfallrisiko bei Frauen mit anderen zugrundeliegenden Risikofaktoren.

Orale Kontrazeptiva müssen bei Frauen mit Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen mit Vorsicht angewendet werden.

Setzen Sie AMETHIA-Tabletten ab, wenn es zu unerklärlichem Sehverlust, Proptosis, Diplopie, Papillenödem oder Netzhautgefäßläsionen kommt. Suchen Sie sofort nach einer Netzhautvenenthrombose.

Brust- und Gebärmutterhalskrebs

Frauen, die derzeit an Brustkrebs erkrankt sind oder waren, sollten AMETHIA Tabletten nicht einnehmen, da Brustkrebs hormonempfindlich sein kann.

Es gibt stichhaltige Beweise dafür, dass KOKs die Häufigkeit von Brustkrebs nicht erhöhen. Obwohl einige frühere Studien darauf hindeuten, dass KOKs die Häufigkeit von Brustkrebs erhöhen könnten, haben neuere Studien solche Ergebnisse nicht bestätigt.

Einige Studien deuten darauf hin, dass KOKs mit einem erhöhten Risiko für Gebärmutterhalskrebs oder intraepitheliale Neoplasien verbunden sind. Es ist jedoch umstritten, inwieweit diese Befunde auf Unterschiede im Sexualverhalten und andere Faktoren zurückzuführen sind.

Lebererkrankungen

Setzen Sie AMETHIA-Tabletten ab, wenn Gelbsucht auftritt. Steroidhormone können bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion schlecht verstoffwechselt werden. Akute oder chronische Störungen der Leberfunktion können es erforderlich machen, die Anwendung von KOK abzusetzen, bis sich die Marker der Leberfunktion wieder normalisiert haben und eine Verursachung durch KOK ausgeschlossen wurde.

Hepatische Adenome werden mit der Anwendung von KOK in Verbindung gebracht. Eine Schätzung des zurechenbaren Risikos liegt bei 3,3 Fällen/100.000 KOK-Anwender. Die Ruptur hepatischer Adenome kann durch intraabdominale Blutungen zum Tod führen.

Studien haben ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines Leberzellkarzinoms bei Langzeitanwenderinnen (> 8 Jahre) von KOK gezeigt. Das zurechenbare Risiko für Leberkrebs bei KOK-Anwenderinnen liegt jedoch unter einem Fall pro eine Million Anwenderinnen.

Bei Frauen mit einer schwangerschaftsbedingten Cholestase in der Vorgeschichte kann eine Cholestase im Zusammenhang mit oralen Kontrazeptiva auftreten. Bei Frauen mit einer Cholestase im Zusammenhang mit KOK in der Vorgeschichte kann die Erkrankung bei anschließender KOK-Anwendung erneut auftreten.

Risiko von Leberenzymerhöhungen bei gleichzeitiger Hepatitis-C-Behandlung

Während klinischer Studien mit der Hepatitis-C-Kombinationstherapie, die Obmitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir enthält, ALT-Erhöhungen um mehr als das 5-fache der oberen Normgrenze (ULN), einschließlich einiger Fälle um mehr als das 20-fache der ULN, traten signifikant häufiger bei Frauen auf, die ethinylestradiolhaltige Arzneimittel, wie z. B. KOKs, einnahmen. Setzen Sie Amethia ab, bevor Sie eine Therapie mit dem Kombinationspräparat Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir, mit oder ohne Dasabuvir, beginnen. Amethia kann etwa 2 Wochen nach Beendigung der Behandlung mit dem Hepatitis-C-Kombinationspräparat wieder aufgenommen werden.

Hoher Blutdruck

Bei Frauen mit gut eingestelltem Bluthochdruck ist der Blutdruck zu überwachen und AMETHIA Tabletten abzusetzen, wenn der Blutdruck deutlich ansteigt. Frauen mit unkontrolliertem Bluthochdruck oder Bluthochdruck mit Gefäßerkrankungen sollten keine KOKs anwenden.

Bei Frauen, die KOKs einnehmen, wurde über einen Anstieg des Blutdrucks berichtet, der bei älteren Frauen und bei längerer Anwendungsdauer wahrscheinlicher ist. Das Auftreten von Bluthochdruck steigt mit zunehmender Gestagenkonzentration.

Gallenblasenerkrankung

Studien deuten auf ein geringfügig erhöhtes relatives Risiko für die Entwicklung einer Gallenblasenerkrankung bei Anwenderinnen von KOKs hin.

Wirkungen auf den Kohlenhydrat- und Fettstoffwechsel

Prädiabetikerinnen und Diabetikerinnen, die AMETHIA-Tabletten einnehmen, sollten sorgfältig überwacht werden. KOKs können die Glukosetoleranz dosisabhängig herabsetzen.

Bei Frauen mit unkontrollierten Dyslipidämien ist eine alternative Kontrazeption zu erwägen. Bei einem kleinen Teil der Frauen kommt es während der Einnahme von KOKs zu unerwünschten Lipidveränderungen.

Frauen mit Hypertriglyceridämie oder einer familiären Vorbelastung können bei der Einnahme von KOKs ein erhöhtes Risiko für eine Bauchspeicheldrüsenentzündung (Pankreatitis) haben.

Kopfschmerzen

Wenn eine Frau, die AMETHIA-Tabletten einnimmt, neue Kopfschmerzen entwickelt, die wiederkehrend, anhaltend oder schwer sind, sollte die Ursache ermittelt und AMETHIA-Tabletten abgesetzt werden, falls dies angezeigt ist.

Eine Zunahme der Häufigkeit oder des Schweregrades der Migräne während der Anwendung von KOK (die ein Vorbote eines zerebrovaskulären Ereignisses sein kann) kann ein Grund für das sofortige Absetzen des KOK sein.

Blutungsunregelmäßigkeiten

Ungeplante Blutungen (Durchbruchblutungen) und Schmierblutungen treten manchmal bei Patientinnen auf, die KOK einnehmen, insbesondere während der ersten 3 Monate der Anwendung. Wenn die Blutung anhält, sollten Sie nach Ursachen wie Schwangerschaft oder bösartige Erkrankungen suchen. Wenn Pathologie und Schwangerschaft ausgeschlossen sind, können die Blutungsunregelmäßigkeiten mit der Zeit oder mit einem Wechsel zu einem anderen KOK abklingen.

Bei der Verschreibung von AMETHIA-Tabletten sollte die Bequemlichkeit einer geringeren Anzahl geplanter Menstruationen (4 pro Jahr statt 13 pro Jahr) gegen die Unannehmlichkeiten vermehrter ungeplanter Blutungen und/oder Schmierblutungen abgewogen werden. In der primären klinischen Studie (PSE-301), in der die Wirksamkeit von Levonorgestrel/Ethinylestradiol-Tabletten und Ethinylestradiol-Tabletten untersucht wurde, wurden auch ungeplante Blutungen untersucht. Die Teilnehmerinnen der 12-monatigen klinischen Studie (N=1.006) absolvierten das Äquivalent von 8.681 28-tägigen Zyklen und setzten sich in erster Linie aus Frauen zusammen, die zuvor orale Kontrazeptiva verwendet hatten (89 %), im Gegensatz zu neuen Anwenderinnen (11 %). Insgesamt 82 (8,2 %) der Frauen setzten Levonorgestrel/Ethinylestradiol-Tabletten und Ethinylestradiol-Tabletten zumindest teilweise aufgrund von Blutungen oder Schmierblutungen ab.

Geplante (Abbruch-)Blutungen und/oder Schmierblutungen blieben im Laufe der Zeit ziemlich konstant, mit durchschnittlich 3 Tagen Blutung und/oder Schmierblutungen pro 91-tägigem Zyklus. Ungeplante Blutungen und Schmierblutungen nahmen in aufeinanderfolgenden 91-tägigen Zyklen ab. Tabelle 1 zeigt die Anzahl der Tage mit ungeplanten Blutungen in den Behandlungszyklen 1 und 4. Tabelle 2 zeigt die Anzahl der Tage mit ungeplanten Schmierblutungen in den Behandlungszyklen 1 und 4.

Tabelle 1: Gesamtzahl der Tage mit ungeplanten Blutungen

91-tägiger Behandlungszyklus	Tage pro 84-Tage-Intervall				Tage pro 28-.Tag-Intervall
	Q1	Median	Q3	Mittelwert	Mittelwert
1.	1	4	10	6.9	1.7
4.	0	1	4	3.2	0.8
Q1=Quartil 1: 25% der Frauen hatten diese Anzahl von Tagen mit ungeplanten Blutungen Median: 50% der Frauen hatten ≤ diese Anzahl von Tagen mit ungeplanten Blutungen Q3=Quartil 3: 75% der Frauen hatten ≤ diese Anzahl von Tagen mit ungeplanten Blutungen

Tabelle 2: Gesamtzahl der Tage mit ungeplanten Schmierblutungen

91-tägiger Behandlungszyklus	Tage pro 84-Tage-Intervall				Tage pro 28-.Tag-Intervall
	Q1	Median	Q3	Mittelwert	Mittelwert
1.	1	4	11	7.4	1.9
4.	0	2	7	4.4	1.1
Q1=Quartil 1: 25% der Frauen hatten ≤ diese Anzahl von Tagen mit ungeplanten Schmierblutungen Median: 50% der Frauen hatten ≤ diese Anzahl von Tagen mit ungeplanten Schmierblutungen Q3=Quartil 3: 75 % der Frauen hatten ≤ diese Anzahl von Tagen mit ungeplanten Schmierblutungen

Abbildung 1 zeigt den Prozentsatz der an der Studie PSE-301 teilnehmenden Probandinnen mit Levonorgestrel/Ethinylestradiol-Tabletten und Ethinylestradiol-Tabletten mit ≥ 7 Tagen oder ≥ 20 Tagen mit ungeplanten Blutungen und/oder Schmierblutungen oder nur ungeplanten Blutungen während jedes 91-tägigen Behandlungszyklus.

Abbildung 1: Prozentsatz der Frauen, die AMETHIA-Tabletten einnahmen und über ungeplante Blutungen und/oder Schmierblutungen oder nur ungeplante Blutungen berichteten

Amenorrhoe tritt manchmal bei Frauen auf, die KOKs anwenden. Im Falle einer Amenorrhoe sollte eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Bei einigen Frauen kann es nach dem Absetzen von KOKs zu Amenorrhoe oder Oligomenorrhoe kommen, insbesondere wenn ein solcher Zustand bereits vorher bestand.

KOK-Anwendung vor und während der Frühschwangerschaft

In umfangreichen epidemiologischen Studien wurde kein erhöhtes Risiko für Geburtsfehler bei Frauen festgestellt, die vor der Schwangerschaft orale Kontrazeptiva angewendet haben. Studien deuten auch nicht auf eine teratogene Wirkung hin, insbesondere was Herzanomalien und Gliedmaßenverkleinerungen betrifft, wenn sie versehentlich in der Frühschwangerschaft eingenommen werden. Die Einnahme von oralen Kontrazeptiva sollte abgesetzt werden, wenn eine Schwangerschaft bestätigt wird.

Die Verabreichung von oralen Kontrazeptiva zur Auslösung einer Entzugsblutung sollte nicht als Test für eine Schwangerschaft verwendet werden.

Emotionale Störungen

Frauen mit einer Vorgeschichte von Depressionen sollten sorgfältig beobachtet und die AMETHIA-Tabletten abgesetzt werden, wenn die Depression in einem schweren Ausmaß wieder auftritt.

Beeinflussung von Labortests

Die Anwendung von KOKs kann die Ergebnisse einiger Labortests, wie Gerinnungsfaktoren, Lipide, Glukosetoleranz und Bindungsproteine, verändern. Frauen, die eine Schilddrüsenhormon-Ersatztherapie erhalten, benötigen möglicherweise höhere Dosen von Schilddrüsenhormonen, da die Serumkonzentrationen von schilddrüsenbindendem Globulin bei der Anwendung von KOKs ansteigen.

Überwachung

Eine Frau, die KOKs einnimmt, sollte einmal jährlich ihren Arzt aufsuchen, um den Blutdruck zu kontrollieren und andere indizierte Gesundheitsmaßnahmen durchführen zu lassen.

Andere Erkrankungen

Bei Frauen mit erblichem Angioödem können exogene Östrogene die Symptome eines Angioödems hervorrufen oder verschlimmern. Ein Chloasma kann gelegentlich auftreten, insbesondere bei Frauen mit einem Chloasma gravidarum in der Vorgeschichte. Frauen, die zu Chloasma neigen, sollten während der Einnahme von KOKs die Sonne oder ultraviolette Strahlung meiden.

Patientenberatung

Siehe FDA-zugelassene Patientenbeschriftung

• Beraten Sie Ihre Patientinnen, dass Zigarettenrauchen das Risiko von schweren kardiovaskulären Ereignissen bei der Anwendung von KOKs erhöht und dass Frauen, die über 35 Jahre alt sind und rauchen, keine KOKs anwenden sollten.
• Beraten Sie die Patienten, dass dieses Produkt nicht vor einer HIV-Infektion (AIDS) und anderen sexuell übertragbaren Krankheiten schützt.
• Beraten Sie die Patienten über die Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen im Zusammenhang mit KOKs.
• Beraten Sie die Patienten, täglich eine Tablette zur gleichen Zeit einzunehmen. Weisen Sie die Patienten an, was zu tun ist, wenn die Einnahme einer Tablette vergessen wurde. Siehe Abschnitt „WAS TUN, WENN SIE DIE PILLEN VERPASST HABEN“ in der FDA-zugelassenen Packungsbeilage.
• Beraten Sie die Patientinnen, eine alternative Verhütungsmethode zu verwenden, wenn Enzyminduktoren zusammen mit KOKs angewendet werden.
• Beraten Sie Patientinnen, die stillen oder stillen möchten, dass KOKs die Muttermilchproduktion verringern können. Dies ist weniger wahrscheinlich, wenn das Stillen gut etabliert ist.
• Beraten Sie jede Patientin, die nach der Geburt mit der Einnahme von KOKs beginnt und noch keine Periode hatte, eine zusätzliche Verhütungsmethode anzuwenden, bis sie an 7 aufeinanderfolgenden Tagen eine weiße Tablette eingenommen hat.
• Beraten Sie die Patientinnen, dass eine Amenorrhoe auftreten kann. Eine Schwangerschaft sollte im Falle einer Amenorrhoe in Betracht gezogen und ausgeschlossen werden, wenn die Amenorrhoe mit Schwangerschaftssymptomen wie morgendlicher Übelkeit oder ungewöhnlichem Brustspannen verbunden ist.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Verwendung in bestimmten Bevölkerungsgruppen

Schwangerschaft

Es gibt nur ein geringes oder kein erhöhtes Risiko für Geburtsfehler bei Frauen, die versehentlich KOKs während der frühen Schwangerschaft verwenden. Epidemiologische Studien und Metaanalysen haben kein erhöhtes Risiko für genitale oder nicht-genitale Geburtsfehler (einschließlich Herzanomalien und Gliedmaßen-Reduktionsstörungen) nach Exposition gegenüber niedrig dosierten KOKs vor der Empfängnis oder während der Frühschwangerschaft ergeben.

Die Verabreichung von KOKs zur Auslösung von Entzugsblutungen sollte nicht als Test für eine Schwangerschaft verwendet werden. KOKs sollten während der Schwangerschaft nicht zur Behandlung eines drohenden oder gewohnheitsmäßigen Aborts verwendet werden.

Frauen, die nicht stillen, dürfen frühestens vier bis sechs Wochen nach der Geburt mit der Einnahme von KOKs beginnen.

Stillende Mütter

Wenn möglich, raten Sie der stillenden Mutter, andere Formen der Empfängnisverhütung zu verwenden, bis sie ihr Kind abgestillt hat. Östrogenhaltige KOKs können die Milchproduktion bei stillenden Müttern verringern. Dies ist weniger wahrscheinlich, wenn das Stillen gut etabliert ist; es kann jedoch bei manchen Frauen jederzeit auftreten. Geringe Mengen oraler empfängnisverhütender Steroide und/oder Metaboliten sind in der Muttermilch vorhanden.

Pädiatrische Anwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von AMETHIA Tabletten wurde bei Frauen im gebärfähigen Alter nachgewiesen. Es wird erwartet, dass die Sicherheit und Wirksamkeit bei postpubertären Jugendlichen unter 18 Jahren die gleiche ist wie bei Anwenderinnen über 18 Jahren. Die Anwendung von AMETHIA-Tabletten vor der Menarche ist nicht angezeigt.

Anwendung in der Altersgruppe

AMETHIA-Tabletten wurden bei Frauen, die die Menopause erreicht haben, nicht untersucht und sind in dieser Bevölkerungsgruppe nicht angezeigt.

Leberfunktionsstörungen

Es wurden keine Studien durchgeführt, um die Auswirkungen von Lebererkrankungen auf die Verabreichung von AMETHIA-Tabletten zu untersuchen. Allerdings können Steroidhormone bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion schlecht metabolisiert werden. Akute oder chronische Störungen der Leberfunktion können die Unterbrechung der Anwendung von COC erforderlich machen, bis sich die Marker der Leberfunktion wieder normalisiert haben.

Nierenschädigung

Es wurden keine Studien durchgeführt, um die Auswirkungen von Nierenerkrankungen auf die Disposition von AMETHIA Tabletten zu untersuchen.