Im Jahr 2007 berichtete Gonzalez J. erstmals über die Behandlung von Strahlenhirnnekrosen mit Bevacizumab. Seitdem haben viele Studien bestätigt, dass Bevacizumab eine wirksame Behandlung für Strahlenhirnnekrosen ist. Allerdings war die Stichprobengröße in den meisten Studien klein, und viele Studien sind Fallberichte; infolgedessen bleiben viele Fragen unbeantwortet. Um den Forschern eine Referenz zu bieten, wird hier die Literatur über die Verwendung von Bevacizumab zur Behandlung der Strahlenhirnnekrose überprüft und die Mechanismen, die klinische Wirksamkeit und die aktuellen Probleme bei der Behandlung der Strahlenhirnnekrose mit Bevacizumab zusammengefasst.
Mechanismen für die Behandlung der Strahlenhirnnekrose mit Bevacizumab
Bevacizumab wird zur Behandlung der Strahlenhirnnekrose auf der Grundlage der Mechanismen verwendet, die der Strahlenhirnnekrose zugrunde liegen. Unter den vielen Theorien über die Entstehung der Strahlenhirnnekrose ist ein vaskulärer Mechanismus weithin akzeptiert. Aufgrund ihrer Wirkung auf das Gefäßgewebe in der Umgebung eines Tumors führt die Strahlung zu einer Schädigung des Gefäßgewebes, gefolgt von einer Störung der Sauerstoffdiffusion zwischen dem Gewebe und den Gefäßen und anschließend zu einer Gewebehypoxie, die eine erhöhte Expression des hypoxieinduzierbaren Faktors (HIF)-1α auslöst. Anschließend stimulieren die Hypoxie im Tumorgewebe und die erhöhte HIF-1α-Expression reaktive Astrozyten zur Sekretion des pro-angiogenen Faktors VEGF. Eine hohe VEGF-Expression führt zu einer abnormalen Neovaskularisierung, und die gebildeten Gefäße weisen keine normale Gefäßstruktur auf, sondern eine ungeordnete und brüchige Struktur sowie eine hohe Permeabilität, was die Exsudation in das umliegende Gewebe und die Entwicklung eines Hirnödems fördert. Durch das Hirnödem wird ein lokalisierter hoher intrakranieller Druck verursacht, der wiederum eine lokalisierte Ischämie und Hypoxie hervorruft, was zu einem Teufelskreis von lokalisierter Hypoxie und schließlich zur Entwicklung einer Strahlenhirnnekrose führt.
Bevacizumab, ein rekombinanter humaner monoklonaler Antikörper, bindet VEGF und verhindert, dass VEGF seine Rezeptoren (Flt-1 und KDR) auf der Endothelzelloberfläche bindet, was eine Rolle bei der Beschneidung von Blutgefäßen, der Regulierung der Gefäßpermeabilität, der Verringerung des durch die Hirnnekrose verursachten Hirnödems und der Behandlung der Hirnnekrose spielt (Abb. 1). Darüber hinaus bietet die Behandlung von Hirnnekrosen mit Bevacizumab bestimmte Vorteile gegenüber anderen antiangiogenen Medikamenten. Erstens müssen für eine wirksame antiangiogene Therapie die Blutgefäße über einen langen Zeitraum mit antiangiogenen Medikamenten behandelt werden. Die lange Halbwertszeit (etwa drei Wochen) von Bevacizumab ist ideal. Zweitens ist Bevacizumab bequem zu verabreichen, ermöglicht ein relativ langes Dosierungsintervall und erfordert keine kontinuierliche Anwendung, weshalb Bevacizumab ein gezieltes und vorteilhaftes Medikament für die Strahlenhirnnekrose ist.
Mechanismen für die Bevacizumab-Behandlung von Strahlenhirnnekrosen
Die pathologische Veränderung in nekrotischem Gewebe ist jedoch irreversibel, und vollständig nekrotisches Hirngewebe hat keine Blutgefäße, was eine antiangiogene Therapie ausschließt. Bei der Behandlung von Hirnnekrosen zielt Bevacizumab auf die Gefäße um den nekrotischen Bereich herum ab und kann nur ein durch neue Gefäße gebildetes Hirnödem verändern, nicht aber die Nekrose. Daher bleiben die lokale Ischämie und Hypoxie unverändert, solange die pathologische Grundlage für die Nekrose bestehen bleibt. Nach dem Absetzen von Bevacizumab kann die HIF-1α-Expression in dem die Nekrose umgebenden Gewebe wieder zunehmen, was den Teufelskreis erneut in Gang setzt und schließlich zu einem Wiederauftreten der Hirnnekrose führt.
Wirksamkeit der Bevacizumab-Behandlung bei Hirnnekrose
2.1 Zusammenfassung der Studien zur Bevacizumab-Behandlung von Hirnnekrosen
Im Jahr 2007 berichtete Gonzalez J. erstmals über die Wirksamkeit der Bevacizumab-Behandlung von Strahlenhirnnekrosen, die trotz ihrer geringen Stichprobengröße eine wichtige bahnbrechende Studie bleibt. Seither wurden mehr als ein Dutzend Studien über die Verwendung von Bevacizumab zur Behandlung von Hirnnekrosen veröffentlicht. Klinische Studien zur Hirnnekrose unterscheiden sich jedoch von Studien zur Krebsbehandlung, da die Hirnnekrose eine unerwünschte Reaktion ist, deren Auftreten bei klinischen Behandlungen minimiert werden sollte. Daher umfassen Studien zur Strahlenhirnnekrose in der Regel nur eine kleine Anzahl von Fällen. Neben mehreren Fallberichten wurden nur etwa 9 Studien mit mehr als 5 Fällen durchgeführt (Tabelle 1). Aus diesen Studien geht hervor, dass eine pathologische Biopsie zwar der Goldstandard für die Diagnose einer Strahlenhirnnekrose ist, die meisten Fälle jedoch auf der Grundlage der Bildgebung diagnostiziert werden, da eine klinische Biopsie schwierig zu gewinnen ist. Die Bevacizumab-Dosis beträgt in der Regel 5-10 mg/kg, q2-4w, und die Patienten erhalten mindestens 2 Dosen. Bevacizumab zeigt eine gute Wirksamkeit bei der Verbesserung des KPS-Scores, der Symptome und der MRT-Bildgebung der Patienten; außerdem sind die Nebenwirkungen gering, und Nebenwirkungen vom Grad 3 (oder höher) sind selten. Zahlreiche klinische Studien haben die klinische Wirksamkeit von Bevacizumab bei der Behandlung von Strahlenhirnnekrosen weiter belegt, was die Rolle von Bevacizumab bei der Behandlung von Strahlenhirnnekrosen bestätigt. Die meisten Studien zeigen, dass Bevacizumab kurzfristig eine gute Wirksamkeit bei Strahlenhirnnekrosen aufweist; diese Studien weisen jedoch die folgenden Nachteile auf. Die Bevacizumab-Behandlung wurde unmittelbar nach der Diagnose einer Strahlenhirnnekrose eingeleitet, ohne dass untersucht wurde, ob eine Bevacizumab-Behandlung der Nekrose notwendig war. Das Screening war in einigen Fällen unzureichend, und gute Beobachtungen waren aufgrund der kurzen Überlebenszeit einiger Patienten nicht möglich. ③Die Studien weisen eine kurze Nachbeobachtungszeit und in den meisten Fällen nur kurzfristige Veränderungen der Strahlenhirnnekrose auf; es wurden weder die Entwicklung noch Veränderungen des langfristigen Verlaufs der Hirnnekrose beobachtet. ④Relativ wenige Studien haben über eine Bevacizumab-Resistenz berichtet. Somit ist die kurzfristige Wirksamkeit der Bevacizumab-Behandlung bei Strahlenhirnnekrosen erwiesen, aber die Behandlung ist nicht perfekt, zumal Langzeitbeobachtungen zur Strahlenhirnnekrose nach Absetzen von Bevacizumab fehlen.
Nach Absetzen von Bevacizumab könnte die Hirnnekrose wieder auftreten, und die pathologische Veränderung im nekrotischen Gewebe ist irreversibel
Wie bereits erwähnt, zielt Bevacizumab auf die Blutgefäße um den Nekrosebereich herum ab, nicht auf die Nekrose; Daher ist ein Wiederauftreten der Nekrose theoretisch unvermeidlich. In vielen Studien wurde über das Wiederauftreten von Hirnnekrosen nach Absetzen von Bevacizumab berichtet. Das Wiederauftreten von Hirnnekrosen nach der Behandlung hat jedoch eindeutig nicht genügend Aufmerksamkeit erregt, da sich fast alle Studien auf die Wirksamkeit von Bevacizumab konzentrierten und nur ein Fallbericht das Wiederauftreten von Hirnnekrosen durch Strahlung zum Thema hatte. Jeyaretna DS lieferte eine alternative Erklärung für einen Patienten mit einem Wiederauftreten der Strahlenhirnnekrose. Ein Patient wurde wegen einer Strahlenhirnnekrose mit Bevacizumab in einer Dosierung von 5 mg/kg, q2w, über 4 Zyklen behandelt. Der Patient zeigte zunächst eine deutliche Besserung; eine MRT-Untersuchung, die 5 Monate nach Beginn der Bevacizumab-Behandlung durchgeführt wurde, zeigte jedoch ein Rezidiv. Das Rezidiv wurde als Folge einer übermäßigen Gefäßverengung durch eine übermäßige Bevacizumab-Behandlung angesehen, wodurch sich die Ischämie und Hypoxie im ursprünglichen Hirnnekrosegebiet verschlimmerten und die Hirnnekrose verschlimmerten. In unserer Forschung wurden 14 Patienten in diese Studie aufgenommen, um Bevacizumab in einer Dosierung von 5 mg/kg, q3-4w, für mindestens 3 Zyklen (3-10 Zyklen) zu erhalten. Von den 13 Patienten, die auf die Bevacizumab-Behandlung ansprachen, traten bei 10 Patienten nach Absetzen von Bevacizumab erneut Strahlenhirnnekrosen auf (Tabelle 1). Über die Mechanismen, die dem Wiederauftreten der Strahlenhirnnekrose zugrunde liegen, gibt es in der Forschung unterschiedliche Meinungen, und wir glauben, dass die pathologischen Veränderungen durch die Nekrose irreversibel sind. Wenn sich also eine Nekrose entwickelt hat, kann keine medizinische Behandlung das Hirngewebe regenerieren oder die Nekrose zum Verschwinden bringen. Solange die pathologische Grundlage für die Nekrose bestehen bleibt, werden sich reaktiv neue Gefäße um den Nekrosebereich herum bilden, und es kann wenig getan werden, um diesen pathologischen Prozess zu ändern.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die antiangiogenen Effekte von Bevacizumab die Grundlage für seinen Wirkmechanismus sind. Bevacizumab reduziert die Durchlässigkeit der neuen Gefäße und das Hirnödem, wodurch die Symptome der Hirnnekrose gelindert werden, was zu einem guten klinischen Ergebnis führt, die Probleme des Patienten löst und die Lebensqualität verbessert.
Angesichts der Irreversibilität der Strahlenhirnnekrose oder der übermäßigen Beschneidung der Gefäße um den Nekrosebereich durch Bevacizumab und der damit verbundenen Verschlimmerung der lokalen Ischämie und Hypoxie sind jedoch weitere Untersuchungen und Aufmerksamkeit erforderlich, um das Wiederauftreten der Strahlenhirnnekrose nach Absetzen von Bevacizumab zu behandeln.
Aktuelle Probleme bei der Bevacizumab-Behandlung von Strahlenhirnnekrosen
Diagnose von Strahlenhirnnekrosen: Handelt es sich um eine Strahlenhirnnekrose?
Die pathologische Diagnose ist nach wie vor der Goldstandard für die Diagnose von Strahlenhirnnekrosen; in der klinischen Praxis bleiben jedoch viele praktische Fragen offen. Erstens liegen bei der stereotaktischen Strahlentherapie viele Hirntumore nahe der Schädelbasis oder in wichtigen Funktionsbereichen, so dass eine chirurgische Resektion sowie eine stereotaktische Biopsie und damit eine pathologische Diagnose nicht möglich sind. Zweitens sind nur wenige Patienten bereit, sich nach einer stereotaktischen Strahlentherapie einer Biopsie zu unterziehen. Drittens liefert eine stereotaktische Biopsie möglicherweise kein vollständiges pathologisches Bild des Tumorgewebes. Darüber hinaus ist es schwierig, Patienten mit multiplen intrakraniellen Metastasen, die eine palliative Behandlung erhalten, zu einer Kraniotomie zu bewegen, um die Diagnose zu bestätigen, wenn der Verdacht auf eine Hirnnekrose besteht, und bei solchen Patienten ist eine Kraniotomie mit dem Behandlungsziel der Verlängerung des Überlebens und der Verbesserung der Lebensqualität unvereinbar. Obwohl die pathologische Diagnose der Goldstandard für die Diagnose einer Strahlenhirnnekrose ist, lässt sie sich in der klinischen Praxis nur schwer umsetzen. Daher ist eine umfassende Bildgebung die praktischste und gängigste Diagnosemethode für Strahlenhirnnekrosen in der klinischen Praxis. Die meisten Studien haben auch bildgebende Diagnosen verwendet, die auf den tatsächlichen Bedingungen in der klinischen Praxis basieren. Allerdings müssen insbesondere die bildgebenden Veränderungen der Hirnnekrose regelmäßig überwacht werden, und es sollten verschiedene bildgebende Verfahren eingesetzt werden, um die Hirnnekrose zu bestätigen und die Hirnnekrose vom Tumorrezidiv zu unterscheiden. Darüber hinaus wird in schwer zu diagnostizierenden Einzelfällen nach wie vor eine pathologische Diagnose empfohlen (sofern zutreffend). Zweitens muss die Strahlenhirnnekrose von der Pseudoprogression nach der Behandlung unterschieden werden. Unter Pseudoprogression versteht man eine Zunahme des Ausmaßes der Neubildung oder Vergrößerung um den kürzlich behandelten Hirntumor. Dieses Bild ähnelte anfänglich einer Tumorprogression, verbesserte oder stabilisierte sich jedoch in Folgeaufnahmen, meist nach Temozolomid (TMZ) und Strahlentherapie. Als Ursache wird eine durch Strahlen- und Chemotherapie verursachte lokale Entzündung, ein Hirnödem und eine vorübergehende Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke vermutet, die zu einer regionalen Hyperanreicherung führt. In der Bildgebung treten in der Regel dicke und flauschige Anreicherungen am Rand der Läsion auf, und das Signal des scheinbaren Diffusionskoeffizienten (ADC) ist höher und das Signal des zerebralen Blutvolumens (rCBV) ist niedriger. Die Pseudoprogression tritt in der Regel innerhalb von 2 Monaten nach der Behandlung auf, also früher als der typische Zeitraum der strahleninduzierten Hirnnekrose nach alleiniger Strahlentherapie. Die strahleninduzierte Hirnnekrose tritt normalerweise 10 Monate nach der Strahlentherapie auf und ist eine Spätkomplikation der Strahlentherapie. Gleichzeitig ist die radioaktive Hirnnekrose im Allgemeinen durch eine kartenartige Anreicherung in der erweiterten Kernmagnetik gekennzeichnet, die von metabolischen Veränderungen in der Spektralanalyse begleitet wird und sich von einer Pseudoprogression unterscheidet.
Indikationen für die Bevacizumab-Behandlung von Strahlenhirnnekrosen: Muss eine Strahlenhirnnekrose mit Bevacizumab behandelt werden?
In allen bisherigen Studien wurde Bevacizumab unmittelbar nach der Diagnose einer Strahlenhirnnekrose eingesetzt, und es bleibt die Frage, ob dieser Ansatz angemessen ist. In den Studien wurden keine Indikationen für eine Bevacizumab-Behandlung angegeben. Die Klärung des Behandlungsziels der Strahlenhirnnekrose ist der Schlüssel zum Verständnis der Bevacizumab-Behandlungsindikationen. Im Gegensatz zur Tumorbehandlung ist das Ziel der Behandlung der Strahlenhirnnekrose nicht die Verlängerung des Überlebens, sondern die Linderung der Symptome und die Verbesserung der Lebensqualität. Außerdem treten nicht bei allen Patienten mit Strahlenhirnnekrose Symptome auf. Eine symptomatische Strahlenhirnnekrose erfordert zweifellos eine Behandlung, aber wie sollte eine asymptomatische Strahlenhirnnekrose (oder eine solche, bei der die Symptome unter Kontrolle waren) behandelt werden? In Anbetracht des Ziels der Bevacizumab-Behandlung besteht die Hauptindikation für den Einsatz von Bevacizumab in der Behandlung der Strahlenhirnnekrose bei Symptomen. Wir empfehlen, nur symptomatische Patienten zu behandeln und asymptomatische Patienten zu überwachen, auch wenn die Bildgebung eine Hirnnekrose vermuten lässt.
Optimierung der Bevacizumab-Verabreichung: Wenn mit Bevacizumab behandelt wird, wie ist es anzuwenden?
Die Optimierung der Bevacizumab-Verabreichung ist komplex und umfasst die Dosis, den Behandlungsverlauf und die Kriterien für das Absetzen. Was zunächst die Dosis betrifft, so haben die Forscher in früheren Studien unterschiedliche Bevacizumab-Dosen (2,5-10 mg/kg) verwendet. Einige Forscher sind der Ansicht, dass höhere Dosen bei der Behandlung von Hirnnekrosen wirksamer sind, aber angesichts der vaskulären Mechanismen von Hirnnekrosen und der Eigenschaften einer antiangiogenen Therapie sind wir der Meinung, dass die Behandlungsdauer wichtiger ist als die Plasmakonzentration. Darüber hinaus empfehlen wir in der klinischen Praxis aufgrund der damit verbundenen Behandlungskosten niedrig dosiertes Bevacizumab. Was den Behandlungsverlauf betrifft, so erhielten die Patienten in früheren Studien in der Regel alle 2 bis 4 Wochen mindestens zwei Dosen Bevacizumab (keine Höchstdosis). Bislang hat sich in diesem Bereich noch kein einheitlicher Standard herausgebildet. Da das Ziel der Bevacizumab-Behandlung die Linderung der Symptome und nicht die Verlängerung des Überlebens ist, schlagen wir vor, die Patienten so lange zu behandeln, bis die Symptome gelindert sind und sich die Bildgebung verbessert hat; danach sollte die Behandlung abgesetzt und nicht als Langzeittherapie eingesetzt werden. Bei Patienten mit einem Rezidiv sollten symptomatische Patienten behandelt werden, und asymptomatische Patienten sowie Patienten mit langfristiger Hirnnekrostabilität benötigen keine Behandlung. Darüber hinaus wurde in Studien über eine Resistenz gegen anti-angiogene Medikamente berichtet; derzeit gibt es jedoch keine Studien, die über eine Bevacizumab-Resistenz bei Patienten mit Strahlenhirnnekrose berichten. Bei einer Bevacizumab-Resistenz stellt sich die Frage, ob Bevacizumab abgesetzt (und der Patient überwacht) und bei Fortschreiten der Erkrankung erneut verabreicht werden sollte oder ob nach einer wirksamen Behandlung der Hirnnekrose eine Erhaltungstherapie durchgeführt werden sollte; Kliniker sollten dieser Frage Aufmerksamkeit schenken. Unsere Falldaten zeigen, dass eine erneute Behandlung mit Bevacizumab aufgrund der potenziellen Bevacizumab-Resistenz bei Fortschreiten der Hirnnekrose nach einer Langzeitbehandlung mit Bevacizumab unwirksam war. Darüber hinaus berichtet JCO, dass eine übermäßige Bevacizumab-Behandlung zu einer übermäßigen Gefäßverengung führen kann, wodurch sich die lokale Ischämie und Hypoxie im Nekrosegebiet verschlimmert und ein Wiederauftreten der Hirnnekrose verursacht wird. Daher kann eine Bevacizumab-Behandlung bei Krebspatienten bis zum Fortschreiten der Hirnnekrose mehr schaden als nutzen. Außerdem gibt es bei Bevacizumab-Resistenz keine Alternative zur Behandlung der Strahlenhirnnekrose, was zu uneinheitlichen klinischen Behandlungen führt und die klinische Wirksamkeit beeinträchtigt.
Vorbeugen ist die beste Behandlung: Wie lässt sich eine Strahlenhirnnekrose vermeiden?
Die Strahlenhirnnekrose ist eine Komplikation; daher ist die wichtigste Behandlung die Verringerung der Häufigkeit von Hirnnekrosen. Eine Herausforderung für die stereotaktische Strahlentherapie ist die Frage, wie gut das Hirngewebe eine hochdosierte Strahlentherapie verträgt. Studien am Tianjin Tumor Hospital zeigen, dass die Anzahl der Dosen, die Verwendung einer Ganzhirnbestrahlung und die Bestrahlungsdauer (BED) Faktoren sind, die das Auftreten von Strahlenhirnnekrosen beeinflussen. Die Receiver-Operating-Characteristic-Kurve (ROC-Kurve) zeigt, dass die Strahlentherapie-BED der einzige gute prädiktive Faktor für Strahlenhirnnekrosen ist. Basierend auf der Anzahl der Dosen, die aus der Schwellendosis der BED (> 7410 cGy) der Strahlenhirnnekrose berechnet wurden, empfehlen wir in der klinischen Praxis auch Folgendes. Kurz gesagt, Vorbeugung ist die beste Behandlung, und die Verwendung der angemessenen verschriebenen Dosis auf der Grundlage der Daten der Vorgeschichte und des Zustands des Patienten ist ein Schlüssel zur Verringerung der Inzidenz von Strahlenhirnnekrosen.