Molekulare Sortiermechanismen sorgen dafür, dass Proteine in diskrete Membrankompartimente transportiert werden
Während die Wege, auf denen ausgewählte membranassoziierte Proteine an den richtigen Bestimmungsort transportiert werden, allgemein bekannt sind, bleiben viele faszinierende Fragen bezüglich des Selektionsprozesses selbst offen. Wie kommt es, dass bestimmte Membranproteine im Zellkörper verbleiben, z. B. die Glykosyltransferasen des Golgi, während andere für den Transport zum Axon verpackt werden? Wie erreichen einige der transportierten Proteine, wie Natrium- und Kalium-Ionenkanäle, das Axolemma, während andere, wie präsynaptische Rezeptoren, synaptische Vesikel oder sezernierte Neuropeptide, die Länge des Axons bis zur Nervenendigung zurücklegen oder in den synaptischen Spalt gelangen? Und warum werden Organellen wie das synaptische Vesikel zu den Axonen und präsynaptischen Terminals, aber nicht in die dendritischen Verzweigungen geleitet? Diese Frage stellt sich insbesondere bei den sensorischen Neuronen des Spinalganglions, wo der zentrale Zweig des einzelnen Axons präsynaptische Endigungen hat, während der periphere Zweig desselben Axons keine hat.
Die Antworten auf diese Fragen sind noch unvollständig, aber einige Mechanismen zeichnen sich bereits ab. Einige Informationen stammen aus Studien an polarisierten Epithelzellen, bei denen die Identität der molekularen Zielsignale für die Weiterleitung neu synthetisierter Proteine an die basolateralen oder apikalen Membranen untersucht werden kann. Diese Mechanismen sind für das Neuron relevant, da virale Proteine, die normalerweise zu den basolateralen Membranen des Epithels wandern, in den dendritischen Kompartimenten des Neurons landen, während diejenigen, die für die apikalen Kompartimente bestimmt sind, in das Axon gelangen können. Die zugrunde liegenden Mechanismen scheinen jedoch komplex zu sein. Signale können als posttranslationale Modifikationen wie Glykosylierung, Acylierung oder Phosphorylierung „hinzugefügt“ oder in Form von diskreten Aminosäuresequenzen „eingebaut“ werden. Beide Mechanismen scheinen in Zellen zu funktionieren. So werden Proteine durch den Zusatz von Mannose-6-Phosphat in die Lysosomen gelenkt, während Aminosäuresequenzen identifiziert wurden, die Proteine in den Zellkern oder in die Mitochondrien lenken. Im Allgemeinen lenken die Targeting-Signale wahrscheinlich Proteine zu bestimmten Organellen, während andere Mechanismen Organellen zu geeigneten Endzielen leiten.
Spezifische Membrankomponenten müssen an ihre Verwendungsorte geliefert werden und dürfen nicht an ungeeigneten Orten verbleiben. Ein synaptisches Vesikel sollte zu präsynaptischen Terminals transportiert werden, da sie in einem Axon oder Zellkörper keine Funktion haben. Das Problem wird dadurch verschärft, dass sich viele präsynaptische Terminals nicht am Ende eines Axons befinden. Häufig befinden sich entlang eines einzigen Axons zahlreiche Terminals, die en passant Kontakt mit mehreren Zielen aufnehmen. Daher können sich synaptische Vesikel nicht einfach zum Ende der axonalen MTs bewegen, und die Ausrichtung der synaptischen Vesikel wird zu einem komplexeren Problem. Ähnliche Komplexitäten ergeben sich bei Membranproteinen, die für das Axolemma oder eine Knotenmembran bestimmt sind.
Ein vorgeschlagener Mechanismus für die Ausrichtung von Organellen auf Terminals könnte allgemeine Auswirkungen haben. Die Synapsin-Familie der Phosphoproteine, die im präsynaptischen Terminal konzentriert ist, könnte an der Ausrichtung der synaptischen Vesikel beteiligt sein. Dephosphoryliertes Synapsin bindet fest an synaptische Vesikel und Aktin-Mikrofilamente (MF), während die Phosphorylierung beide freisetzt. Dephosphoryliertes Synapsin hemmt den axonalen Transport von MBOs im isolierten Axoplasma, während phosphoryliertes Synapsin bei ähnlichen Konzentrationen keine Wirkung zeigt. Wenn ein synaptisches Vesikel eine Region durchläuft, die reich an dephosphoryliertem Synapsin ist, kann es durch Synapsin mit der verfügbaren MF-Matrix vernetzt werden. Solche vernetzten Vesikel würden dem schnellen axonalen Transport entzogen und in einen synapsin- und MF-reichen Bereich, das präsynaptische Terminal, gelenkt. Kalzium-aktivierte Kinasen mobilisieren anschließend die Zielvesikel für den Transfer zu den aktiven Zonen für die Freisetzung von Neurotransmittern (siehe Kap. 9). Dies deutet auf einen allgemeinen Mechanismus hin, der in abgewandelter Form MBOs auf andere spezifische Bereiche ausrichten könnte.
Schließlich hat sich dieses Kapitel fast ausschließlich auf den axonalen Transport konzentriert, aber es gibt auch den dendritischen Transport. Da Dendriten in der Regel postsynaptische Regionen umfassen, während die meisten Axone in präsynaptischen Elementen enden, erhalten dendritischer und axonaler Transport jeweils eine Reihe einzigartiger Proteine. Untersuchungen an kultivierten Hippocampus-Neuronen, bei denen zwei verschiedene virale Proteine verwendet wurden, liefern Beweise für Sortiermechanismen. Basolateral ausgerichtete virale Glykoproteine wurden ausschließlich zu den dendritischen Prozessen kultivierter Neuronen transportiert, während Glykoproteine des apikal knospenden Virus in Axonen gefunden wurden. Eine zusätzliche Komplexitätsebene für intraneuronale Transportphänomene ist die faszinierende Beobachtung, dass mRNA in Dendriten transportiert wird, wo sie an der lokalen Proteinsynthese an postsynaptischen Stellen beteiligt ist, dass aber ribosomale Komponenten und mRNA weitgehend von axonalen Domänen ausgeschlossen sind. Ähnliche Prozesse des mRNA-Transports sind in Gliazellen beschrieben worden.