Calciumkanalblocker-Vergiftung

Bulletin (Januar – März 2000 Vol.8 No.1)

ผู้ป่วยหญิงไทยคู่ อายุ 25 ปี อาชีพก่อสร้าง
อาการสำคัญ: กินยา verapamil (40 mg) 25 เม็ด 30 นาทีก่อนมาโรงพยาบาล
ประวัติปัจจุบัน: 2 สัปดาห์ก่อนได้รับการวินิจฉัยแยกโรคระหว่าง verapamilsensitive ventrikuläre Tachykardie กับ Wolffe-Parkinson-White-Syndrom รอตรวจวินิจฉัยเพิ่มเติม แพทย์ให้การรักษาด้วย Verapamil (40 mg) ผู้ป่วยมีปัญหาทางบ้าน จึงกินยา Verapamil ประมาณ 25 เม็ด เมื่อ30 นาทีก่อน หลังกินรู้สึกตัวดี ใจสั่นเล็กน้อย ไม่มีหน้ามืด
ประวัติในอดีต: เป็น ventrikuläre Tachykardie มา 3 ปี
ตรวจร่างกาย: T 37 oC, PR 125 –> 72 /min, RR 20/min, BP 80/50 –> 100/70 mmHg Bei Bewusstsein, sonst innerhalb normaler Grenzen
LABORATORISCH: CBC: Hb 12,3 gm%, Hct 38%, WBC 10.580/103 Zellen/mm3 (N 47%, L 42%), Thrombozyten 340.000/103 Zellen/mm3 BUN/Cr 150/8 mg%, Plasmaglukose 125 mg%, Na+ 138, K+ 4.2, Cl+102, HCO3- 19 mEq/L EKG แรกรับที่ห้องฉุกเฉินเป็น breiter QRS-Komplex Tachykardierate ประมาณ 120-130/นาที
ได้รักษาด้วยการล้างท้อง ให้ผงถ่านกัมมันต์ 45 กรัม ให้สารน้ำทางหลอดเลือดดำ และรับเข้าหอผู้ป่วยหนัก ต่อมาพบ EKG เป็น Sinusarrest mit beschleunigtem junktionalen Rhythmus และมี Deltawelle ได้ให้ 10% Kalziumglukonat 10 มล. EKG เปลี่ยนเป็น normaler Sinusrhythmus ต่อมาเกิด junktionaler Rhythmus อีกและเปลี่ยนเป็น normaler Sinusrhythmus กลับไปกลับมาเป็นเวลาประมาณ 24 ชั่วโมง แต่ผู้ป่วยรู้สึกตัวดีและสัญญาณชีพเป็นปกติโดยตลอด จึงย้ายไป หอผู้ป่วยปกติ และได้รับการตรวจเพิ่มเติมเพื่อวินิจฉัย Wolffe-Parkinson-White-Syndrom ผู้ป่วยรายนี้มีประวัติและอาการแสดงชัดเจนว่าเป็นพิษจาก Verapamil ซึ่งเป็นยาในกลุ่ม Kalziumkanalblocker โดยมี leichte vorübergehende Hypotension และ junktionaler Rhythmus ได้รับการดูแลรักษาโดยการล้างท้อง ให้ผงถ่านกัมมันต์ การเฝ้าดูในหอผู้ป่วยหนักและให้การรักษาตามอาการ ผู้ป่วยตอบสนองต่อการรักษาดี และได้ให้แคลเซียม เพื่อรักษาภาวะ Sinusarrest ซึ่งไม่สามารถสรุปได้ว่ามีการตอบสนองเพราะเปลี่ยนเป็น normaler Sinusrhythmus ได้แม้ไม่ได้รับแคลเซียม

Kalziumkanalblocker (CCBs) เป็นยาที่ใช้ใน การรักษาโรคของหัวใจและหลอดเลือด โดยใช้เป็นยาขยายหลอดเลือดหัวใจ ควบคุมความดันโลหิตสูง และรักษาหัวใจเต้นผิดจังหวะ ใช้กันอย่างแพร่หลาย แต่สามารถทำให้เกิดความเป็นพิษที่รุนแรงได้ ถ้ารับประทานเป็นจำนวนมาก CCBs แบ่งตามโครงสร้างออกเป็น 3 กลุ่ม คือ – กลุ่ม Phenylalkylamine ได้แก่ Verapamil – กลุ่ม Dihydropyridine ได้แก่ Nifedipin – กลุ่ม benzothiazines ได้แก่ diltiazem นอกจากนี้ยังมี CCBs ที่อาจเรียกเป็น zweite Generation ที่ออกฤทธิ์ selektiv ต่อกล้ามเนื้อเรียบของหลอดเลือดมากกว่ากล้ามเนื้อหัวใจ CCBs เหล่านี้มักใช้เป็นยารักษาความดันโลหิตสูง ได้แก่ Amlodipin, Nicardipin, Nitrendipin ฯลฯ ซึ่งอยู่ในกลุ่ม Dihydropyridine ขนาดยาที่เป็นพิษคือ มากกว่า 5-10 เท่าของขนาดยาที่ใช้ในการรักษา ยาในกลุ่มนี้มีคุณสมบัติทางจลนศาสตร์คล้ายคลึงกันคือ ดูดซึมทางลำไส้เล็กได้ดี แต่จะมี orale Bioverfügbarkeit ประมาณ 15-30% เพราะมี first-Passageeffekt ที่ตับค่อนข้างมาก ยกเว้น amlodipin ที่มี orale Bioverfügbarkeit ประมาณ 60-70% CCBs มีการจับกับโปรตีนสูงประมาณ 80-90% มีปริมาตรการกระจายสูง และจะถูกเมตาบอลิสมเกือบหมดที่ตับเป็น inaktive Metaboliten และขับออกเป็นรูปเดิมเล็กน้อยทางไต จะมีระดับยาในเลือดสูงสุดที่ประมาณ 1-1.5 ชั่วโมง ยา CCBs ยังมีในรูปของ slow-Tablette mit langsamer Freisetzung ซึ่งมี การดูดซึมช้า และในขนาดที่เป็นพิษอาจเกิดเป็น bezoars อยู่ในทางเดินอาหาร ทำให้อาการของการเป็นพิษจะเกิดช้ากว่าปกติ และมีอาการเป็นพิษอยู่ได้นาน ยา CCBs จะไปขัดขวาง voltage-spannungsabhängiger langsamer Calciumkanal ทำให้ extrazelluläres Calcium ไม่สามารถเข้าเซลล์ได้ จึงมีการลดลงของระดับ intrazelluläres Calcium โดยเฉพาะอย่างยิ่งที่กล้ามเนื้อเรียบของหลอดเลือดและกล้ามเนื้อหัวใจ ทำให้การบีบรัดตัวลดลง นอกจากนี้การไหลเข้า (Einstrom) ของแคลเซียมสู่เนื้อเยื่อหัวใจที่เป็น Herzschrittmacher ทำให้เกิด elektrischer Impuls ดังนั้น CCBs จะไปขัดขวาง Phase 0 Depolarisation และ Phase 2 Plateau พบว่า CCBs ในขนาดที่เป็นพิษจะไปขัดขวางการทำงานของ alpha-adrenergischer Rezeptor อีกด้วย ดังนั้นการเป็นพิษจาก CCBs ที่ สำคัญมีดังต่อไปนี้

1. หลอดเลือดขยายตัวอย่างมาก (Gefäßerweiterung) ทำให้มี ความดันโลหิตต่ำและต่ำมากจนช็อคและเสียชีวิตได้
2. กดการทำงานของ SA-Knoten และ AV-Knoten เกิดเป็น Bradyarrhythmien และ Nodalleitungsblock
3. กดการบีบรัดตัวของกล้ามเนื้อหัวใจ (Myokardkontraktilitätsdepression) ทำให้มีภาวะหัวใจล้มเหลว และความดันโลหิตต่ำ

ยา CCBs ในแต่ละกลุ่มจะมีการเป็นพิษต่างกันไปบ้าง โดยที่ กลุ่ม Dihydropyridine มักไม่มีอาการเป็นพิษในหัวข้อที่ 2 และ 3
อาการและอาการแสดงทางคลินิก อาการต่าง ๆ ขึ้นอยู่ระดับยาในเลือด จึงมักมีอาการเกิดขึ้นเร็วประมาณ 30-60 นาทีหลังได้รับพิษ ยกเว้นยาที่อยู่ในรูป Tabletten mit langsamer Wirkstofffreisetzung จะออกฤทธิ์ช้าและในบางรายแสดงอาการเป็นพิษที่ 24 ชั่วโมงหลังได้รับ CCBs ผู้ป่วยโดยทั่วไปจะมีอาการคลื่นไส้อาเจียน, ความดันโลหิตต่ำ, Bradykardie, Asystolie, AV-Leitungsblock, idioventrikulärer Rhythmus, ซึม, มึนงง, สับสน แต่ในรายที่รุนแรงจนหมดสติมักเกิดจากระบบหัวใจ และหลอดเลือดล้มเหลว นอกจากนี้ยังมี metabolische Azidose ที่เป็น Laktatazidose จาก geringe Gewebeperfusion, Hyperglykämie จากการลดการหลั่งอินสุลิน
การตรวจทางห้องปฏิบัติการ ที่สำคัญคือ การตรวจคลื่นไฟฟ้า หัวใจและการเฝ้าติดตาม (EKG-Überwachung) การตรวจหาสารพิษ โดยปกติ (Screening) จะตรวจไม่พบ CCBs แต่สามารถตรวจหาระดับ CCBs ในเลือด เช่น Verapamil, Diltiazem และ Nifedipin ได้โดยใช้ HPLC การตรวจหาระดับ CCBs ในเลือดจะช่วยยืนยันการวินิจฉัย แต่มีประโยชน์ไม่มากในการดูแลรักษาระยะเฉียบพลัน เนื่องจากสามารถวินิจฉัยได้จากประวัติ, อาการ, อาการแสดง, การตรวจทางห้องปฏิบัติการทั่ว ๆ ไป และคลื่นไฟฟ้าหัวใจ
การรักษา ที่สำคัญคือการรักษาตามอาการ โดยเฉพาะอย่างยิ่ง ความดันโลหิตต่ำและหัวใจเต้นผิดปกติ ผู้ป่วยทุกรายที่มีอาการและอาการแสดงทางระบบหัวใจและหลอดเลือดควรรับไว้ในหอผู้ป่วยหนัก เพื่อเฝ้าติดตามสัญญาณชีพและคลื่นไฟฟ้าห้วใจ การรักษาความดันโลหิตต่ำประกอบด้วยการให้สารน้ำ, ยาเพิ่มความดันโลหิต และในรายที่รุนแรงอาจต้องใช้ intraaortale Ballonpumpe สำหรับภาวะหัวใจเต้นช้าผิดปกติสามารถให้ Atropin หรือ Isoproterenol ได้แม้จะได้ผลไม่ดีนัก ในรายที่หัวใจเต้นช้ามากให้พิจารณาทำ Herzschrittmacher การรักษาการเป็นพิษประกอบด้วย การล้างท้องและการให้ผงถ่านกัมมันต์ ไม่ควรกระตุ้นให้อาเจียนเพราะจะทำให้ความดันโลหิตลดลงได้ ส่วนการเร่งการกำจัดโดย Wiederholung-Dosis Aktivkohle สามารถให้ได้แต่ไม่มีข้อมูลยืนยัน ในรายที่เป็นพิษจาก RetardtablettenTabletten mit langsamer Freisetzung ให้พิจารณาทำ Volldarmspülung และเนื่องจาก CCBs มีการจับกับโปรตีนสูง ปริมาตรการกระจายสูง และเมตาบอลิสมที่ตับอย่างมาก การทำ Hämodialyse และ/หรือ Hämofiltration จึงไม่น่าได้ประโยชน์ การรักษาที่สำคัญอีกประการคือการให้ยาต้านพิษ คือ แคลเซียม ในปัจจุบันยังไม่มีแนวทางการให้ที่เป็นมาตรฐาน ควรให้ในผู้ป่วยทุกรายที่มีความดันโลหิตต่ำ พบว่าผู้ป่วยส่วนใหญ่ตอบสนองได้ดี แต่สำหรับการให้แคลเซียมรักษาภาวะหัวใจเต้นผิดปกติ มีการตอบสนองแตกต่างกันออกไปในผู้ป่วยแต่ละราย จึงพิจารณาเป็นราย ๆ ไป การให้แคลเซียมจะเป็น 10% Calciumchlorid (13.6 mEq/L) 10 มล. หรือ 10% Calciumgluconat (4 mEq/L) 30 มล. ให้ทางหลอดเลือดดำช้า ๆ ภายใน 5 นาที สามารถให้ซ้ำได้ทุก 10-.20 นาทีถ้าผู้ป่วยยังไม่ดีขึ้น ในกรณีที่ให้แคลเซียมหลาย ๆ ครั้งต้องตรวจวัดระดับแคลเซียมในเลือดเพราะอาจมีภาวะ Hyperkalzämie ได้ การรักษาอื่น ๆ ที่อาจได้ประโยชน์ได้แก่ Glucagon ซึ่งมีรายงานสามารถรักษาภาวะ Myokarddepression จากการเป็น พิษของ Verapamil, Nifedipin และ Diltiazem ได้ โดยสันนิษฐานว่า Glucagon จะจับกับ Katecholamin-unabhängiger Rezeptor และ กระตุ้น Adenylcyclase ให้สร้าง intrazelluläres cAMP เพิ่มขึ้น ทำให้มี Calciumfluss เข้าเซลล์โดยไม่ผ่านทาง Calciumkanal นอกจากนี้มีรายงานการให้ 4-Aminopyridin เพื่อรักษาภาวะเป็นพิษจาก Verapamil โดยที่ 4-Aminopyridin มีฤทธิ์เพิ่ม Kalziumeinstrom และลด Kaliumeinstrom
เอกสารประกอบการเรียบเรียง

1. Pearigen PD, Benowitz NL. Vergiftungen durch Calciumantagonisten: Erfahrungen mit Verapmil, Diltiazem und Nifedipin. Drug Saf 1991;6:408-30.
2. Ramoska EA, Spiller HA, Winter M, Borys D. A 0ne-year evaluation of calcium channel blokcer overdose: Toxizität und Behandlung. Ann Emerg Med 1993;22:196-200.
3. Kenny J. Treating overdose with calcium channel blockers. Br Med J 1994;308:992-3.
4. Spiller HA, Meyers A, Ziemba T, Riley M. Delayed onset of cardiac arrhythmias from sustained release verapamil. Ann Emerg Med 1991;20:201-3.
5. Morris DL, Goldschlager N. Calcium Infusion for reversal of adverse effects of intravenous verapamil. JAMA 1983; 249:3212-3.