Als Dr. Antonia Novello 1990 von Präsident George Bush zum Surgeon General der Vereinigten Staaten ernannt wurde, war sie die erste Frau und die erste Spanierin in diesem Amt. Ihre Ernennung erfolgte nach fast zwei Jahrzehnten im öffentlichen Dienst bei den National Institutes of Health, wo sie an der Ausarbeitung nationaler Gesetze zur Organtransplantation beteiligt war.
Die in Farjardo, Puerto Rico, geborene Antonia Coello litt während ihrer gesamten Kindheit an einer Krankheit, die nur durch eine Operation behoben werden konnte. Da ihre Familie sich die lange Reise in die chirurgische Klinik nicht leisten konnte, verbrachte sie einen Teil jedes Sommers in einem örtlichen Krankenhaus, um sich dort behandeln zu lassen. Erst nach zwei Operationen, im Alter von 18 und 20 Jahren, wurde der Zustand schließlich behoben. In der Zwischenzeit hatte sie im Teenageralter beschlossen, Ärztin zu werden, um anderen kranken Kindern zu helfen.
Dr. Novello erwarb ihren Doktortitel an der Universität von Puerto Rico. Während ihres Medizinstudiums lernte sie Joseph Novello, einen Arzt der US-Marine, kennen und heiratete ihn. Später schloss sie ihre medizinische Ausbildung in Nephrologie (Nierenheilkunde) an der Universität von Michigan ab, wo sie als erste Frau zur Praktikantin des Jahres ernannt wurde.
Novello sammelte bis 1974 Erfahrungen in der Kinderheilkunde in Michigan, und nach einem Aufbaustudium an der Georgetown University und mehreren Jahren in privater Praxis trat sie 1978 in das U.S. Public Health Service Commissioned Corps ein und arbeitete am National Institute of Arthritis, Metabolism and Digestive Disorders der National Institutes of Health. Sie wurde stellvertretende Direktorin des Nationalen Instituts für Kindergesundheit und menschliche Entwicklung, wo sie sich mit pädiatrischem AIDS befasste.
Novello setzte ihre Arbeit in der Kinderheilkunde am Georgetown University Hospital fort und erwarb 1982 ihren Abschluss in öffentlicher Gesundheit an der Johns Hopkins School of Hygiene and Public Health. Im Auftrag des U.S. Senate Committee on Labor and Human Resources half sie bei der Ausarbeitung der Gesetzgebung für den Organ Transplantation Procurement Act of 1984.
Durch das Prestige und die Autorität dieses Amtes kann der Surgeon General die Öffentlichkeit effektiver zu allgegenwärtigen Gesundheitsfragen ermahnen und aufklären. Als Surgeon General konzentrierte sich Novello auf die Gesundheit von jungen Menschen, Frauen und Minderheiten. Sie veröffentlichte Berichte und sprach über Alkoholkonsum bei Minderjährigen, Rauchen, Drogenmissbrauch, AIDS (insbesondere bei Frauen und Jugendlichen), Impfungen bei Kindern und Verletzungsprävention sowie eine bessere Gesundheitsversorgung für Hispanoamerikaner und andere Minderheiten.
Eine ihrer sichtbarsten und wirkungsvollsten Kampagnen richtete sich gegen die auf Kinder abzielende Werbung der Tabakindustrie, die vor allem in Postern und Plakatwerbung mit der Zeichentrickfigur „Joe Camel“ zum Ausdruck kam.
Dr. Novello machte die Nation auf das steigende Auftreten von AIDS unter Frauen und Jugendlichen aufmerksam. Ihr AIDS-Bericht von 1993 riet zwar von Promiskuität und Drogenkonsum ab, enthielt aber auch Anweisungen zur Verwendung von Kondomen und zur Reinigung von intravenösen Nadeln.
Während des Golfkriegs setzte sich Dr. Novello für die Zulassung von Impfstoffen für Militärangehörige durch die Federal Drug Administration ein, wofür sie später von General Colin Powell mit der Legion of Merit, einer militärischen Auszeichnung, geehrt wurde.
Nach ihrer Tätigkeit als Surgeon General war Dr. Novello von 1993 bis 1996 Sonderbeauftragte des Kinderhilfswerks der Vereinten Nationen, wo sie ihre Bemühungen um die Gesundheit und die Ernährungsbedürfnisse von Frauen, Kindern und Jugendlichen auf globaler Ebene ausweitete. Von 1996 bis 1999 war sie Gastprofessorin für Gesundheitspolitik und -management an der Johns Hopkins School of Health and Hygiene, wo sie über Gesundheitsdienste für arme Gemeinden beriet. Anlässlich des fünfzigsten Jahrestages der Allgemeinen Erklärung der Menschenrechte im Jahr 1998 organisierte Novello ein noch nie dagewesenes Treffen zwischen Surgeon General David Satcher und sieben weiteren Personen, die außer ihr selbst dieses Amt bekleidet hatten. Im Jahr 1999 wurde sie von Gouverneur George Pataki zur Gesundheitsbeauftragten des Staates New York ernannt, wo sie heute eine der größten Gesundheitsbehörden des Landes leitet.