Außenminister
Obwohl Webster zu den Anführern der Anti-Jackson-Kräfte gehörte, die sich in der Whig-Partei zusammenschlossen, unterstützte er ohne Zögern die Haltung von Präsident Andrew Jackson während der Annullierungskrise im Jahr 1832. 1836 nominierten die Whigs aus Massachusetts Webster als ihren Präsidentschaftskandidaten, aber in einem Feld mit anderen Whig-Kandidaten erhielt er nur die Wahlmännerstimmen von Massachusetts. In Anerkennung seines Ansehens in der Partei und als Dank für seine Unterstützung während des Wahlkampfs ernannte ihn Präsident William Henry Harrison 1841 zum Staatssekretär. Er behielt dieses Amt auch unter John Tyler, der die Präsidentschaft übernahm, als Harrison einen Monat nach seiner Amtseinführung starb. Webster war der einzige Whig, der im Kabinett blieb, nachdem Tyler sich geweigert hatte, das von Henry Clay formulierte Parteiprogramm zu billigen. Webster blieb in der Hoffnung, mit Hilfe von Tylers Einfluss eine Anhängerschaft aufzubauen, die ihm seine Nominierung als Tylers Nachfolger sichern würde. Er gewann allgemeine Anerkennung für sein Geschick bei der Beilegung des Streits zwischen Maine und Kanada im Webster-Ashburton-Vertrag von 1843. Dieser Streit war fast ein Jahrzehnt lang eine wichtige Quelle anglo-amerikanischer Spannungen gewesen. Außerdem schickte er Caleb Cushing in den Orient, um Handelsbeziehungen mit China zu knüpfen, obwohl er nicht mehr im Amt war, als Cushing den Vertrag abschloss. Ende 1843 gab Webster, der das Vertrauen Tylers nicht mehr genoss, dem Druck der Whigs nach und zog sich aus dem Amt zurück.
Trotz seiner Enttäuschung darüber, dass er 1844 nicht für die Präsidentschaftskandidatur nominiert wurde, setzte sich Webster aktiv für Henry Clay ein, seinen Erzrivalen innerhalb der Partei. Nach seiner Rückkehr in den Senat im Jahr 1844 sprach sich Webster gegen die Annexion von Texas aus und prangerte die expansionistische Politik an, die im Krieg mit Mexiko gipfelte. Nach dem Krieg setzte er sich für den Ausschluss der Sklaverei in den neu erworbenen Gebieten ein und stimmte für das Wilmot Proviso. Als er jedoch mit der Krise konfrontiert wurde, die durch den Antrag Kaliforniens auf Aufnahme in die Union als freier Staat im Jahr 1849 ausgelöst wurde, verärgerte er seine Wähler, indem er Clays Kompromiss unterstützte.
Obwohl Geschäftsleute aus dem Norden, die sich nach innen Ruhe wünschten, Websters Rede vom März 1850 zur Verteidigung des neuen Gesetzes über flüchtige Sklaven guthießen, war der Durchschnittsbürger empört. Webster wurde im Juli 1850 erneut Außenminister im Kabinett von Millard Fillmore. Im Jahr 1852 verlor er seine letzte Hoffnung auf die Präsidentschaft, als die Whigs ihn zugunsten von General Winfield Scott, einem ehemaligen Demokraten, übergingen. Zutiefst empört weigerte er sich, den Kandidaten der Partei zu unterstützen. Er starb kurz vor der Wahl am 24. Oktober 1852.