Diagnose und Behandlung von hepatozellulären Adenomen in den Niederlanden: Gemeinsamkeiten und Unterschiede

Abstract

Hintergrund: Die Diagnose eines hepatozellulären Adenoms (HA) hat einen großen Einfluss auf das Leben junger Frauen und kann den Arzt vor ein klinisches Dilemma stellen, da es keine standardisierten Protokolle gibt, die zu befolgen sind. Unser Ziel war es, Expertenmeinungen zur Diagnose und Behandlung von HA zu ermitteln, indem wir Daten aus einem landesweiten Fragebogen in den Niederlanden sammelten. Methoden: Ein Fragebogen wurde an 20 niederländische Krankenhäuser verschickt, die über hepatologische und chirurgische Erfahrung mit Lebertumoren verfügen. Ergebnisse: 17 Krankenhäuser (85 %) beantworteten den Fragebogen. Jährlich wurden im Median 52 Patienten mit einem soliden Lebertumor vorgestellt. In 15 (88 %) Krankenhäusern wurden Leberadenome mit kontrastverstärktem, mehrphasigem Spiral-CT oder MRT diagnostiziert. In 2 (12 %) Krankenhäusern wurde im Rahmen eines Behandlungsprotokolls eine Histologie verlangt. Die Überwachung nach Absetzen der oralen Kontrazeptiva war in allen Kliniken die erste Maßnahme. Die Nachsorge erfolgte mittels MRT, CT oder Ultraschall. Kriterien für eine chirurgische Resektion waren eine Tumorgröße >5 cm und abdominelle Beschwerden. In 5 (29 %) Krankenhäusern wurden die Patientinnen nach der Operation aus der Nachsorge entlassen. In komplexen Fällen (z. B. große, multiple oder zentral lokalisierte Läsionen, Wunsch nach einer Schwangerschaft) war die Behandlungspolitik sehr unterschiedlich. In 15 Krankenhäusern wurde von einer Schwangerschaft nicht abgeraten, aber in 11 (65 %) dieser Krankenhäuser wurden streng definierte Bedingungen festgelegt: häufige Nachsorge, periphere Tumorlokalisation, die eine Operation im Bedarfsfall erleichtert, stabile Tumorgröße und eine gute informierte Zustimmung. Schlussfolgerung: Das Management von HAs in den Niederlanden ist ziemlich einheitlich, außer in komplexen Fällen, in denen mehrere Faktoren die Politik beeinflussen können.

© 2010 S. Karger AG, Basel

Einleitung

Die Diagnose eines hepatozellulären Adenoms (HA) hat einen großen Einfluss auf das Leben junger Frauen. Das HA ist ein gutartiger Tumor, der in der Regel als solitärer Knoten auftritt; in einer Minderheit werden multiple Läsionen beobachtet. Dieser Tumor wird meist bei Frauen im reproduktiven Alter entdeckt und steht in Zusammenhang mit der langfristigen Einnahme oraler Kontrazeptiva (OC). Die Inzidenz ist gering und wird bei Langzeitanwenderinnen von OC auf 3-4/100.000 geschätzt. Während der Schwangerschaft kann das Vorhandensein von HA durch Wachstum und Ruptur, die durch erhöhte Hormonspiegel ausgelöst werden, kompliziert werden. Rupturen und Blutungen sind mit einer hohen mütterlichen und fötalen Sterblichkeit verbunden. Eine bösartige Umwandlung von HA in ein hepatozelluläres Karzinom (HCC) kommt selten vor, aber die tatsächliche Häufigkeit von bösartigen Tumoren, die innerhalb von HA entstehen, ist nicht bekannt. Patienten mit HA können sich mit Bauchschmerzen im rechten oberen Quadranten infolge von Blutungen, erhöhten Leberenzymen und Symptomen einer lebensbedrohlichen Blutung vorstellen. Die meisten Patienten sind jedoch asymptomatisch. Seit der Einführung und dem weit verbreiteten Einsatz hochentwickelter bildgebender Verfahren hat die Zahl der zufällig entdeckten solitären Knoten in den letzten zehn Jahren stark zugenommen.

Die Debatte, ob solitäre Adenome durch Überwachung oder chirurgische Resektion behandelt werden sollen, hält an. Die konservative Behandlung von HA beinhaltet häufig die Beendigung der Einnahme von OC, eine intermittierende Überwachung durch radiologische Bildgebung und eine negative Empfehlung bezüglich einer Schwangerschaft. Die chirurgische Behandlung von HA ist mit einem Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko verbunden und garantiert keine Linderung der Beschwerden. Der wichtigste Grund für einen chirurgischen Eingriff ist die Größe der Läsion, da eine Ruptur sowie eine bösartige Transformation bei Läsionen <5 cm nur selten vorkommen. Patientinnen mit einem Adenom von <5 cm, die einen Schwangerschaftswunsch haben, können ebenfalls von einem frühen Eingriff profitieren, um eine invasive Behandlung während der Schwangerschaft zu vermeiden. In der Praxis wird die Behandlungsstrategie nicht nur durch die Größe des HA bestimmt, sondern kann auch von den Beschwerden, der Anzahl und der Lokalisation der Knoten, dem Wunsch nach einer Schwangerschaft und den chirurgischen Risiken abhängen. Daher sollte die Behandlungsstrategie für HA standardisiert werden, wobei unter Berücksichtigung dieser Faktoren auch ein maßgeschneiderter Ansatz möglich ist.

Zu diesem Zweck haben wir mit Hilfe eines landesweiten Fragebogens Daten gesammelt, um die gängigste Vorgehensweise bei der Diagnose und Behandlung von HA in den Niederlanden zu ermitteln.

Methoden

Im Januar 2005 wurde ein Fragebogen an 20 niederländische Universitätszentren und Krankenhäuser mit einem umfangreichen Programm für hepatobiliäre Chirurgie versandt (Tabelle 1). Die hepatobiliären Chirurgen in diesen Krankenhäusern nehmen alle an der niederländischen Arbeitsgruppe für Leberchirurgie teil, die eine Abteilung der niederländischen Gesellschaft für Chirurgie ist. Sowohl die Abteilungen für Chirurgie als auch für Magen-Darm-Erkrankungen wurden gebeten, sich an dieser Umfrage zu beteiligen. Im Mai 2005 wurde ein Erinnerungsschreiben an diejenigen verschickt, die nicht geantwortet hatten. Der Fragebogen enthielt Multiple-Choice-Fragen zu Vorkommen, Diagnose, Behandlung und Nachsorge von HA in den Niederlanden. Es bestand die Möglichkeit, neben jeder Frage einen Kommentar hinzuzufügen. Fachärzte wurden gefragt, was sie einer Frau mit HA und einem Schwangerschaftswunsch raten würden. Bei Fragen zur Behandlung schlugen wir vor, zunächst eine konservative Politik zu verfolgen. Danach wurde die Frage gestellt, nach welchen Kriterien eine invasive Behandlung hätte gewählt werden können. Klinische Dilemmas bei HA wurden anhand von 5 imaginären Fällen diskutiert. Für diese Fälle gab es eine offene Antwortmöglichkeit. Die statistischen Daten wurden mit SPSS für Windows Version 13.0 (SPSS, Chicago, Ill., USA) ausgewertet.

Ergebnisse

Von den 20 Krankenhäusern (8 Universitätszentren und 9 Allgemeinkrankenhäuser) haben 17 (85%) geantwortet. In 8 (47 %) dieser 17 Krankenhäuser stammten die Daten zur Inzidenz aus prospektiven Datenbanken. Die Daten der übrigen Krankenhäuser beruhten auf retrospektiven Analysen oder Schätzungen von Fachärzten.

Inzidenz

Jedes Krankenhaus stellte im Durchschnitt 52 Patienten mit einem soliden Lebertumor vor (Spanne 3-415). Zwischen 1 und 40 % dieser Patienten hatten gutartige Läsionen mit der Differentialdiagnose Adenom, fokale noduläre Hyperplasie und Hämangiom.

Diagnostik

In 16 (94 %) Krankenhäusern wurde die Vorgehensweise für einzelne Patienten durch eine multidisziplinäre Konsultation eines Chirurgen, Hepatologen, Radiologen, Onkologen und Pathologen festgelegt. Die Diagnose von HA basierte in der Regel auf bildgebenden Verfahren. Mehrphasige Spiral-CT-Serien wurden in 12 (71 %) Krankenhäusern durchgeführt. Mehrphasige kontrastverstärkte MRT-Serien wurden ebenfalls in 12 Krankenhäusern durchgeführt. Diese Daten zeigen, dass in 15 (88 %) Krankenhäusern HAs mit kontrastverstärkten, mehrphasigen Spiral-CT- oder MRT-Serien diagnostiziert wurden. In 2 (12 %) Krankenhäusern war eine Leberbiopsie zur histologischen Diagnose erforderlich. 13 (76 %) Krankenhäuser folgten dem Standardverfahren, Patienten mit einem soliden Knoten auf Hepatitis B und C zu testen. Zu den zusätzlichen Tests gehörten Serumanalysen auf Eisenüberladung (8 (53 %) Krankenhäuser), α1-Antitrypsin-Mangel und Alkoholkonsum (beide in 2 (12 %) Krankenhäusern).

Behandlung

In 12 (71 %) Krankenhäusern war das Verfahren für HA nicht in einem Protokoll festgelegt. In allen Krankenhäusern war die Überwachung die erste Strategie. Diese Strategie bestand aus dem Entzug von OC und einer mindestens einmaligen ambulanten Kontrolle durch ein bildgebendes Verfahren. Die Art des verwendeten bildgebenden Verfahrens variierte; in 7 (41 %), 10 (59 %) bzw. 8 (47 %) Krankenhäusern wurden MRT, CT oder Ultraschall zur Nachuntersuchung durchgeführt. Auch das Intervall zwischen den Nachuntersuchungen variierte. In 10 (59 %) der Krankenhäuser wurde eine Nachuntersuchung nach 6 Monaten genannt, aber es wurden auch Intervalle von 3, 4 oder 12 Monaten angegeben. Eine weitere Frage betraf die Situation, in der ein Patient die Einnahme von OK wieder aufnehmen konnte. In 8 (47 %) Krankenhäusern wurde dies als möglich erachtet. Sechs Krankenhäuser berichteten, dass bei Patientinnen, bei denen sich die Läsion bis zu einem Jahr nach dem Absetzen nicht zurückgebildet hat, die Anwendung von OC wieder aufgenommen werden kann. Es wurde angemerkt, dass die Patientinnen dazu neigten, die Anwendung von OC nicht wieder aufzunehmen, und häufig bildgebende Informationen über erneutes Wachstum wünschten.

Hauptkriterien für eine chirurgische Resektion waren eine Tumorgröße >5 cm (16 (94 %) Krankenhäuser) und abdominale Beschwerden (15 Kliniken, 88 %). In diesen Fällen war die Entscheidung für eine radikale Resektion des Lebertumors einstimmig. Bei multiplen Adenomen wurde die Motivation für einen chirurgischen Eingriff durch das Beschwerdemuster, die Größe und Lokalisation der Läsionen, die Möglichkeit, alle Tumore zu behandeln, und die Verfügbarkeit und Anwendung alternativer Behandlungsmethoden wie der Radiofrequenzablation bestimmt.

Weitere Kriterien waren ein Schwangerschaftswunsch, Anzeichen von Malignität, Tumorwachstum, diagnostische Zweifel und Lokalisation in jeweils 7 (41%), 10 (59%), 4 (24%), 5 (29%) und 7 (41%) aller Krankenhäuser.

In 14 (82%) Krankenhäusern war es vorgekommen, dass die histologische Analyse des resezierten Präparats eine andere Diagnose als die präoperative Diagnose ergab. In den meisten dieser Fälle handelte es sich um eine fokale noduläre Hyperplasie. Fünf (29 %) Krankenhäuser erwähnten einige Fälle, in denen nach der Resektion ein HCC diagnostiziert wurde.

Nachbeobachtung

Patienten, die durch eine Nachbeobachtung behandelt wurden, wurden in allen Krankenhäusern im Median über einen Zeitraum von 4 Jahren (Bereich 1-10) nachbeobachtet. In 14 (82 %) der 17 Krankenhäuser wurden radiologische Instrumente zur Überwachung des Wachstums und der malignen Transformation eingesetzt. Nach der chirurgischen Resektion wurde in 5 (29 %) Krankenhäusern eine Nachsorge nicht für notwendig erachtet. In den anderen Fällen wurden die Patienten im Median 2 Jahre lang nachbeobachtet (Bereich 1-5). Wachstum oder Restläsionen wurden überwacht. In 15 Krankenhäusern wurde von einer Schwangerschaft nicht abgeraten, aber in 11 (65 %) dieser Krankenhäuser wurden streng definierte Bedingungen festgelegt, wie z. B. häufige Nachsorge (4 Krankenhäuser), eine periphere Tumorlokalisation, die gegebenenfalls eine Operation erleichtert (2 Krankenhäuser), eine stabile Tumorgröße (2 Krankenhäuser) und eine gute Aufklärung über die Risiken im Falle einer Schwangerschaft (2 Krankenhäuser). In 4 Krankenhäusern wurden bei Patienten mit HA keine Einschränkungen auferlegt. Nur in einem Krankenhaus wurde einer Patientin geraten, die Schwangerschaft bis zur chirurgischen Resektion aufzuschieben. Sieben Krankenhäuser meldeten eine oder mehrere Patientinnen, die sich während der Schwangerschaft mit einem Adenom vorstellten; in 4 Fällen wuchs der Tumor. Bei drei von ihnen verlief die Schwangerschaft ohne Komplikationen. In einem Krankenhaus unterzog sich eine Patientin einer chirurgischen Resektion während des ersten Trimesters der Schwangerschaft und eine andere Patientin einem vorzeitigen Kaiserschnitt im dritten Trimester wegen eines schnell wachsenden Adenoms.

Fiktive Fälle

Klinische Dilemmas bei HA wurden anhand von 5 imaginären Fällen untersucht (Tabelle 2). Kleine asymptomatische Adenome wurden durch Überwachung behandelt. Bei einem großen, zentral in der Leber gelegenen Adenom war die Entscheidung zwischen Überwachung und chirurgischer Resektion schwer zu treffen, und die Antworten zu diesem Punkt waren sehr unterschiedlich. In 6 Krankenhäusern wurde bei multiplen Adenomen eine zusätzliche Biopsie bevorzugt, um eine Bösartigkeit auszuschließen.

Diskussion

Daten aus dieser Umfrage zeigen, dass die meisten niederländischen Fachärzte, die auf den Fragebogen geantwortet haben, sich auf mehrphasige kontrastverstärkte CT- oder MRT-Serien verlassen, um die Diagnose von HA zu bestätigen. Mit diesen Techniken ist es in der Regel möglich, Adenome von anderen gutartigen Läsionen wie fokalen nodulären Hyperplasien und Hämangiomen sowie von bösartigen Erkrankungen zu unterscheiden. Es wurde kein strikter Konsens über die optimale bildgebende Untersuchung von Leberläsionen gefunden. In den meisten Fällen wurde die MRT zur Charakterisierung von Leberläsionen mit Hilfe von mehrphasigen dynamischen kontrastverstärkten Techniken eingesetzt. Die Verfügbarkeit gewebespezifischer Kontrastmittel in der MRT, z. B. Gadobenatdimeglumin, eines der in jüngster Zeit in der Leberbildgebung verwendeten Mittel, ermöglicht die Charakterisierung von Läsionen auf der Grundlage ihrer zellulären Zusammensetzung, ihres Anreicherungsmusters und ihrer morphologischen Merkmale. Durch den Einsatz dieser hochmodernen Bildgebungsmethode bei der Differentialdiagnose einer fokalen Leberläsion kann eine unnötige Leberbiopsie oder -operation vermieden werden. Die Rolle der ultraschallgesteuerten perkutanen Leberbiopsie ist umstritten, da verschiedene Studien darauf hindeuten, dass die Histologie von Nadelbiopsien in Bezug auf HA, fokale noduläre Hyperplasie und gut differenziertes HCC nicht immer schlüssig ist. Nur zwei Krankenhäuser in unserem Fragebogen gaben an, dass eine Biopsie erforderlich ist, um die Diagnose von HA zu stellen.

In allen Krankenhäusern wurde zunächst eine konservative Behandlung, einschließlich einer bildgebenden Überwachung und der Einstellung von OC, angewandt (Abb. 1). Diese Strategie steht im Einklang mit mehreren Studien, die ein konservatives Vorgehen befürworten. Einige Autoren betonen die Möglichkeit einer malignen Transformation bei großen Läsionen und tendieren dazu, HAs >5 cm zu resezieren. Die Beziehung zwischen Tumorgröße und Blutungsrisiko ist unklar. Nach einer Ruptur oder Blutung von HAs ist es schwierig, die Größe des ursprünglichen Tumors zu bestimmen, da ein Hämatom die Zuverlässigkeit der Bildgebung beeinträchtigen kann. Während die meisten Patienten mit einem Adenom asymptomatisch sind, haben bis zu 60 % der Patienten mit Symptomen Anzeichen von Blutungen. Obwohl die Tumorgröße der wichtigste Faktor für die Entscheidung ist, ob eine Beobachtung oder eine chirurgische Resektion durchgeführt werden soll, waren Bauchschmerzen ein ebenso wichtiger Faktor. Die chirurgische Resektion von HA wird als wirksame Methode zur Verringerung der Beschwerden beschrieben. Verschiedene Experten betonen jedoch, dass sichergestellt werden sollte, dass die Symptome mit dem HA in Zusammenhang stehen. Bauchschmerzen entstehen oft durch die plötzliche Volumenzunahme eines Hämatoms. Die Blutung kann konservativ behandelt werden, und auch die Resorption eines Hämatoms kann die Symptome verringern. Viele Experten sprachen sich für eine abwartende Haltung bei dynamisch stabilen Patienten aus. Die Lokalisierung eines Hämatoms und die chirurgischen Risiken bestimmen, ob ein chirurgischer Eingriff möglich ist. Bestehen Zweifel an der radiologischen Diagnose, bevorzugen Fachleute eher die chirurgische Resektion, d.h. den Ausschluss eines HCC.

Klinische Dilemmas treten auf, wenn mehrere der oben genannten Faktoren zu berücksichtigen sind. In diesen Situationen ist es komplex, eine geeignete Behandlungsstrategie festzulegen, und die Stellungnahmen der einzelnen Fachärzte variieren erheblich. Der Einsatz bildgebender Verfahren ist bei der Nachsorge von HA unerlässlich, da es eine große Diskrepanz zwischen den klinischen Symptomen der Patienten und der Größe oder dem Wachstum des Adenoms gibt.

Es ist anzumerken, dass es eine schwierige Entscheidung ist, bei ansonsten gesunden jungen Frauen von einer Schwangerschaft abzuraten. In den meisten Kliniken wurde nicht von einer Schwangerschaft abgeraten, aber in den meisten imaginären Fällen wollte die Mehrheit der Experten das Risiko einer Blutung durch eine Resektion vor der Schwangerschaft ausschließen. In einer kürzlich veröffentlichten Untersuchung von 27 Frauen, die mit einem HA in situ schwanger waren, kam es bei 16 von ihnen zu einer Ruptur, die in 7 Fällen zum Tod von Mutter oder Kind führte. Es ist jedoch zu beachten, dass alle diese Fallberichte in den 1970er oder 1980er Jahren veröffentlicht wurden. In dieser Zeit wurde die Ultraschalluntersuchung noch nicht so häufig routinemäßig eingesetzt, und die Diagnose konnte sich aufgrund von Verwechslungen mit anderen schwangerschaftsbedingten Erkrankungen wie Präeklampsie oder Lungenembolie verzögern. Wenn die Frauen über die potenziellen Risiken informiert sind, ist es sicher, eine Schwangerschaft zuzulassen, insbesondere wenn die Läsion für eine begrenzte chirurgische Resektion zugänglich ist. Es scheint nicht gerechtfertigt, allen Frauen mit HA von einer Schwangerschaft abzuraten.

Bei Frauen mit der eindeutigen Diagnose eines einzelnen HA mit einem Durchmesser von <5 cm und ohne Beschwerden raten die meisten Experten zu einer konservativen Politik. Nach dem Absetzen der OC scheint das HA nicht zu wachsen und die Wahrscheinlichkeit von Blutungen nimmt ab. Wenn die Diagnose von HA unsicher ist und die Diagnose HCC in der Differentialdiagnose verbleibt, wird eine radikale Resektion des Tumors empfohlen. In unserem Zentrum beschränkt sich die chirurgische Behandlung von solitären Adenomen auf Patientinnen mit Läsionen, die ≥5 cm groß sind, auf Patientinnen, bei denen eine Malignität nicht ausgeschlossen werden kann, und auf Läsionen, die sich nach Absetzen der OC nicht ausreichend zurückbilden, insbesondere bei Frauen mit Schwangerschaftswunsch . Aufgrund des invasiven Charakters der Leberchirurgie und des Risikos einer postoperativen Morbidität sind jedoch andere Behandlungsstrategien erforderlich. Mehrere Autoren haben die erfolgreiche Anwendung von minimal-invasiven Strategien wie der transarteriellen (Chemo-)Embolisation und der Radiofrequenzablation beschrieben. Die Rolle dieser alternativen Behandlungen bei HA muss noch in klinischen Studien ermittelt werden.

Die jüngste Identifizierung von Genmutationen, wie Mutationen im Hepatozytenkernfaktor 1α und β-Catenin, die mit dem Phänotyp von HA korreliert zu sein scheinen, wird eine Grundlage für eine neue Genotyp/Phänotyp-Klassifizierung von HA schaffen. Diese Entwicklungen werden hoffentlich erhebliche Verbesserungen bei der Interpretation von Leberbiopsien ermöglichen und die Möglichkeit schaffen, das Risiko von Blutungen und malignen Transformationen vorherzusagen und bessere Leitlinien für die Überwachung und Behandlung vorzuschlagen.

Wir kommen zu dem Schluss, dass die Behandlung von HA in den Niederlanden ziemlich einheitlich ist. In komplexen Situationen, in denen mehrere Faktoren bei der Festlegung der Behandlungsstrategie eine Rolle spielen können, wie z. B. bei Schwangerschaft oder multiplen Adenomen, sind die Meinungen der Befragten in Bezug auf Behandlung und Nachsorge jedoch sehr unterschiedlich.

Da es in der Literatur kaum evidenzbasierte Daten gibt, wird empfohlen, dass niederländische Fachleute Wissen und Daten über Patienten mit HA austauschen, um in komplexen Situationen die geeignetsten Leitlinien zu entwickeln, die einen maßgeschneiderten Ansatz rechtfertigen. Auf diese Weise können unnötige Operationen vermieden und bei komplexeren Fällen eine ausgewogene Schwangerschaftsberatung angeboten werden.

Danksagung

Wir danken den folgenden Krankenhäusern für die Beantwortung des Fragebogens: VU Medical Centre, Amsterdam; University Medical Centre, Groningen; Academic Hospital, Maastricht; Academic Medical Centre, Amsterdam; University Medical Centre St. Radboud, Nijmegen; University Medical Centre, Leiden; University Medical Centre, Utrecht; Erasmus Medical Centre, Rotterdam; Maasland Hospital, Sittard; Reinier de Graaf Groep, Delft; Medical Centre, Leeuwarden; Gelre Hospital, Apeldoorn; Maxima Medical Centre, Veldhoven; Medical Spectrum Twente, Enschede; Rijnstate Hospital, Arnhem; Amphia Hospital, Breda; Haaglanden Medical Centre, Den Haag.

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