Die Funktion des menschlichen Vomeronasalorgans: A Critical Review of Best and Worst Cases

Abstract

Das menschliche Vomeronasalorgan (VNO) hat in der wissenschaftlichen Literatur ein gewisses Interesse geweckt und in der populärwissenschaftlichen Literatur zu erheblichen Spekulationen geführt. Eine Funktion des menschlichen VNO wurde sowohl lächerlich gemacht als auch mit Überzeugung behauptet. Die Frage nach der Funktion des VNO wurde unnötigerweise mit der separaten Frage verknüpft, ob es einen Platz für die Pheromonkommunikation unter Menschen gibt, ein Thema, das sich selbst in widersprüchlichen Definitionen erschöpft. Diese Übersicht ist ein Versuch, die Beweise für und gegen die menschliche VNO-Funktion abzuwägen, diese Frage von der Frage der Pheromonkommunikation zu trennen und schließlich eine Arbeitsdefinition des Begriffs „Pheromon“ zu geben. Weitere experimentelle Arbeiten sind erforderlich, um die widersprüchlichen Beweise für und gegen die Funktion des menschlichen VNO zu klären, aber chemische Kommunikation scheint unter Menschen tatsächlich stattzufinden. Mehrere in der Literatur beschriebene Beispiele entsprechen jedoch nicht der vorgeschlagenen Definition für Kommunikation durch Pheromone: „chemische Substanzen, die von einem Mitglied einer Spezies zur Kommunikation mit einem anderen Mitglied zum gegenseitigen Nutzen freigesetzt werden“.

Einführung

Das Vomeronasalorgan (VNO) ist das periphere Sinnesorgan des akzessorischen Geruchssystems. Die paarigen Organe befinden sich bei den meisten Amphibien, Reptilien und Säugetieren an der Basis der Nasenscheidewand oder im Dach des Mundes. Es gibt zahlreiche Beispiele für die Beteiligung des Vomeronasalorgans an der chemischen Kommunikation, obwohl die Pheromonkommunikation nicht die ausschließliche Aufgabe des Vomeronasalorgans ist. Der Anstieg des luteinisierenden Hormons und des Testosterons im Serum, wenn männliche Mäuse und Hamster chemosensorischen Reizen von weiblichen Tieren ausgesetzt sind, scheint absolut abhängig von der Integrität des Vomeronasals zu sein (Coquelin et al., 1984; Pfeiffer und Johnston, 1994). Die Induktion des Uteruswachstums und des Östrus bei weiblichen Präriewühlmäusen, die normalerweise durch den Kontakt mit Männchen ausgelöst wird, hängt ebenfalls von einem intakten VNO ab (Tubbiola und Wysocki, 1997). Es gibt zahlreiche andere Verhaltensweisen und physiologische Reaktionen, bei denen sowohl vomeronasale als auch olfaktorische Inputs eine Rolle spielen (Wysocki und Meredith, 1987; Johnston, 1998), und einige, bei denen das olfaktorische Hauptsystem entscheidend zu sein scheint (siehe unten). Bei einigen Nicht-Säugetierarten, z. B. bei Schlangen, kann die vomeronasale Chemorezeption zum Aufspüren von Beutetieren genutzt werden (Halpern, 1987), wobei es sich wahrscheinlich nicht um eine Pheromonfunktion handelt. Ob die vomeronasalen Systeme bei Säugetieren ähnliche nicht-soziale Kommunikationsfunktionen haben, ist nicht gründlich untersucht worden. Beim Menschen ist seit langem umstritten, ob es bei Erwachsenen überhaupt ein VNO gibt. Neuere endoskopische und mikroskopische Beobachtungen legen nahe, dass es bei den meisten Erwachsenen zumindest auf einer Seite ein Organ gibt. In dieser Übersicht wird seine Funktion untersucht.

Beschreibung: anatomische, entwicklungsgeschichtliche und genetische Erkenntnisse

Struktur

Die Existenz eines VNO im menschlichen Embryo, das den VNOs anderer Spezies ähnelt, ist unbestritten (Boehm und Gasser, 1993). Es enthält bipolare Zellen, die den sich entwickelnden vomeronasalen sensorischen Neuronen anderer Spezies ähnlich sind, und erzeugt auch Luteinisierendes Hormon freisetzende Hormon (LHRH)-produzierende Zellen wie bei anderen Spezies (Boehm et al., 1994; Kajer und Fischer Hansen, 1996). Diese Autoren zeigten, dass sich die Struktur im weiteren Verlauf der Entwicklung vereinfacht. Letztere konnten in späteren Stadien (19 Wochen) keine VNO-Struktur mehr finden, obwohl andere Autoren ein vereinfachtes, aber deutliches VNO zeigten, das bis zu mindestens 30 Wochen weiter an Größe zunimmt (Bohm und Gasser, 1993; Smith et al., 1997). Zahlreiche Berichte über eine als VNO bezeichnete Struktur in der Nasenscheidewand beim erwachsenen Menschen stimmen darin überein, dass es sich um ein blind endendes Divertikel in der Nasenscheidewandschleimhaut handelt, das sich über eine Vertiefung (die VNO-Grube) in die Nasenhöhle ∼2 cm vom Nasenloch entfernt öffnet. Die Lage dieser Struktur stimmt mit der Lage des VNO bei Embryonen überein (Trotier et al., 2000), und sie hat eine ähnliche vereinfachte Form, ohne große Blutgefäße, Schwellkörper oder Stützknorpel. In einigen Berichten wird die Struktur zumindest einseitig bei 90 % oder mehr, in anderen Berichten bei 50 % oder weniger der Betroffenen festgestellt. Trotier et al. haben kürzlich gezeigt, dass das endoskopische Erscheinungsbild der VNO-Grube variieren kann, bei einer Inspektion eindeutig und bei einer späteren Inspektion unsichtbar, oder umgekehrt (Trotier et al., 2000). Der tatsächliche Prozentsatz der Personen mit mindestens einer VNO-Grube kann daher in vielen Studien unterschätzt werden. Trotier et al. schätzen, dass ∼92 % der mehrfach untersuchten Probanden ohne Septumchirurgie Anzeichen für mindestens ein VNO-Gefäß aufweisen, nach einer Septumchirurgie jedoch eine wesentlich geringere Zahl (Trotier et al., 2000). Bei einer standardmäßigen Septumchirurgie können die VNOs entfernt werden, und es gibt anekdotische Berichte über unerwünschte Wirkungen der vomeronasalen Entfernung, aber keine systematische Studie. In histologischen Studien an Leichen oder an Septumgewebe, das bei Nasenoperationen entfernt wurde, beschreiben mehrere Autoren (Moran et al., 1991; Johnson et al., 1994; Trotier et al., 2000) eine blind endende Röhre, die auf allen Seiten von einem pseudo-geschichteten Epithel ausgekleidet ist und mit submukösen Drüsen verbunden ist. Es scheint sehr wahrscheinlich, dass es sich bei dieser Struktur um das erwachsene menschliche Überbleibsel des Vomeronasalorgans handelt. Die Verwendung des Wortes Organ in diesem Zusammenhang setzt keine Funktion voraus.

Best case: Die große Mehrheit der erwachsenen Menschen hat ein VNO.

Schlechtester Fall: Es gibt ein Divertikel des Nasenepithels, das sich bemerkenswert konsequent an der erwarteten Position des VNO befindet.

Meinung: Es gibt ein erwachsenes menschliches VNO.

Mikroanatomie

Das Epithel, das das menschliche VNO auskleidet, unterscheidet sich von dem des VNOs anderer Spezies und von dem des olfaktorischen oder respiratorischen Epithels beim Menschen (Moran et al., 1991; Stensaas et al., 1991). Es gibt viele längliche Zellen, die eine mikrovillare Oberfläche zum Lumen des Organs hin aufweisen, aber die meisten sind den mikrovillaren vomeronasalen Sinnesorganen (VSN) anderer Spezies nicht ähnlich. Es wurde nicht nachgewiesen, dass sie Axone haben, die das Epithel verlassen, und dass sie keinen synaptischen Kontakt mit Axonen im Epithel haben. Wenn sie also chemosensitiv sind, haben sie keine offensichtliche Möglichkeit, mit dem Gehirn zu kommunizieren.

Zwei Studien des erwachsenen menschlichen Vomeronasalepithels haben über das Vorhandensein von bipolaren Zellen berichtet, die den VSN ähneln, die bei anderen Spezies und in frühen menschlichen Embryonen gefunden wurden. Diese Zellen enthalten Markersubstanzen, die für neurale Zellen charakteristisch sind. Takami et al. und Trotier et al. fanden in diesen Zellen eine Färbung mit neuronenspezifischer Enolase (NSE) (Takami et al., 1993; Trotier et al., 2000). Aus beiden Berichten geht eindeutig hervor, dass die Zahl dieser Zellen gering ist: ∼4 pro 100 μm Epitheloberfläche (Takami et al., 1993) oder weniger (Trotier et al., 2000). Auch die für die VSN aller anderen untersuchten Arten charakteristische Färbung des Geruchsmarkerproteins (OMP) wurde nicht gefunden. Niemand konnte zeigen, dass sich diese VSN-ähnlichen Zellen im erwachsenen menschlichen VNO an ihren basalen Enden zu Axonen verjüngen. Axone werden im Epithel beobachtet (Stensaas et al., 1991), aber nicht in Kontinuität oder in synaptischem Kontakt mit Epithelzellen. Axonbündel werden in der Submukosa beobachtet (Stensaas et al., 1991), scheinen aber nicht aus Axonbündeln hervorzugehen, die die Lamina propria in der gleichen Weise durchdringen wie in vomeronasalen Epithelien anderer Arten. Darüber hinaus schließt die Tatsache, dass einige menschliche VNO-Zellen eine morphologische Ähnlichkeit mit VSN aufweisen, eine Chemosensitivität bei anderen Zelltypen nicht aus. Das menschliche Vomeronasalepithel unterscheidet sich im Aussehen sowohl von den sensorischen und nicht-sensorischen Epithelien in den VNOs anderer Spezies als auch vom nasalen „respiratorischen“ Epithel (Moran et al., 1991; Stensaas et al., 1991). Die Funktion der Zellen ist nicht unmittelbar aus ihrer Morphologie ersichtlich. Das Fehlen von OMP und Berichten über mutmaßliche Vomeronasalrezeptorgene (siehe unten) bedeutet jedoch, dass sich diese Zellen deutlich von den bekannten VSN anderer Arten unterscheiden.

Best case: Das menschliche VNO enthält Zellen, die sensorischen Neuronen ähneln, obwohl diese viele der anderen Merkmale von VSNs in anderen Spezies nicht aufweisen und keine Axone identifiziert wurden. (Spekulativ) Es ist denkbar, dass andere Zellen chemosensitiv sind, obwohl es dafür keine Hinweise in der Morphologie oder den charakteristischen Färbemustern anderer Zelltypen gibt.

Schlechtester Fall: Das menschliche VNO ist frei von Neuronen, die die Merkmale von VSNs in anderen Spezies aufweisen, und frei von anderen Zellen mit deutlichen Axonen, die das vomeronasale Epithel verlassen.

Meinung: Es gibt keine offensichtlichen sensorischen Neuronen.

Genexpression von Rezeptoren

Neue Erkenntnisse (Dulac und Axel, 1995; Herrada und Dulac, 1997; Matsunami und Buck, 1997; Ryba und Tirrindelli, 1997) deuten darauf hin, dass Säugetierarten mit funktionellen VNOs zwei Genfamilien (V1R und V2R) exprimieren, die für Membranproteine mit sieben Transmembrandomänen zu kodieren scheinen, bei denen es sich vermutlich um die Chemorezeptormoleküle selbst handelt. Diese Gene werden in den VSN exprimiert und ähneln in ihrer offensichtlichen Transmembran-Organisation den Geruchsrezeptor-Genen (Buck und Axel, 1991), unterscheiden sich aber in einem Großteil ihrer DNA-Sequenz. Diese Gene wurden als „mutmaßliche Pheromonrezeptorgene“ bezeichnet, obwohl zum Zeitpunkt ihrer Entdeckung die Beweise, dass sie für Pheromonrezeptormoleküle kodieren könnten, dürftig waren. Ihre Expression im Vomeronasalepithel ist keine Garantie: Einige Pheromone werden eindeutig durch das Geruchssystem erkannt (siehe unten), und mögliche Nicht-Pheromon-Funktionen des Vomeronasalen Systems (wie bei Schlangen) sind nicht untersucht worden. Kürzlich zeigten Leinders-Zufall et al. physiologische Reaktionen im VSN der Maus auf Substanzen, die bei dieser Tierart als Pheromone gelten (Leinders-Zufall et al., 2000). Die reagierenden Neuronen befanden sich in der apikalen Zone des vomeronasalen Epithels, wo die meisten Neuronen offenbar Mitglieder der V1R-Klasse der mutmaßlichen vomeronasalen Rezeptorgene exprimieren. Dies ist der bisher beste Beweis dafür, dass einige Mitglieder dieser Genfamilie Pheromonrezeptoren sein könnten. Die Neuronen waren extrem empfindlich und hochselektiv, Eigenschaften, die wir für Pheromonrezeptor-Neuronen bei Insekten erwarten. Elektrische Reaktionen auf Urin von VSNs (Holy et al., 2000) liefern einige unterstützende Beweise, aber dieser Bericht geht nicht auf die Fragen ein, welche sensorischen Neuronentypen reagieren oder welche Komponenten des Urins stimulierend sind.

Gene, die den vomeronasalen Rezeptorgenen ähnlich sind, sind auch im menschlichen Genom vorhanden. Diejenigen, die bei ersten Recherchen im Genom gefunden wurden, sind eindeutig Pseudogene (Dulac und Axel, 1995; Herrada und Dulac, 1997), d.h. sie haben Defekte in ihrer Sequenz, die die Transkription und Translation des erwarteten Transmembranproteins verhindern würden. Nicht alle menschlichen Sequenzen, die mit Vomeronasalrezeptorgenen verwandt sind, wurden im Detail untersucht, so dass dieser negative Nachweis mit einer gewissen Vorsicht betrachtet werden sollte. Etwa 70 % der bekannten Geruchsrezeptorgene sind auch beim Menschen als Pseudogene bekannt (Rouquier et al., 1998), obwohl in neueren Berichten ein geringerer Prozentsatz angegeben wird (Lane et al., 2000), und der Mensch hat immer noch einen nützlichen und wichtigen Geruchssinn. In einer kürzlich erschienenen Arbeit berichteten Rodriguez et al. über die Entdeckung eines bisher unentdeckten menschlichen Gens, das eng mit der V1R-Familie in Nagetieren verwandt ist (Rodriguez et al., 2000). Ob es im menschlichen vomeronasalen Epithel exprimiert wird, wurde nicht berichtet, aber es wird im olfaktorischen Hauptepithel exprimiert. Aus den obigen Ausführungen sollte klar hervorgehen, dass der Ort seiner Expression eine Funktion als Pheromondetektor nicht ausschließt. Seine Verwandtschaft mit tierischen Vomeronasalgenen ist jedoch kein guter Beweis für eine solche Funktion und wirft kein Licht auf die Frage der menschlichen Vomeronasalfunktion. Sollte die Expression eines dieser Gene im menschlichen Vomeronasalepithel nachgewiesen werden, wäre es interessant zu wissen, ob es in Zellen exprimiert wird, die axonlosen VSN ähneln, oder in einem der anderen Zelltypen. In jedem Fall wäre ein erneuter Versuch, festzustellen, ob es eine Verbindung zum Gehirn gibt, für jede Hypothese über die Funktion entscheidend.

Best case: Die Expression eines Gens im menschlichen Riechepithel, das mit den Genen verwandt ist, die in den VSN bei Tieren exprimiert werden, lässt die Möglichkeit aufkommen, dass weitere neue Gene entdeckt werden, die in menschlichen vomeronasalen Zellen exprimiert werden. Es besteht auch die Möglichkeit, dass Neuronen, die sich im menschlichen Riechepithel befinden, Funktionen übernommen haben, die bei Nagetieren den VSN zugewiesen sind.

Worst case: Der Rezeptor, für den das exprimierte Gen der vomeronasalen Genfamilie kodiert, könnte beim Menschen einen normalen Geruch oder eine Substanz binden, die bei anderen Spezies ein Pheromon ist, beim Menschen aber nicht. Es gibt keine Hinweise darauf, dass das Proteinprodukt des Gens, wenn überhaupt, auf der apikalen Oberflächenmembran an einer Stelle exprimiert wird, die für externe Reize zugänglich ist.

Meinung: Das neu entdeckte Gen sagt uns nichts über die menschliche vomeronasale Funktion. Diese Gene als mutmaßliche Pheromonrezeptorgene zu bezeichnen, ist spekulativ.

Konnektivität

Bei Nagetieren und anderen Spezies mit gut entwickelten VNOs verlaufen die Axone der VSNs in Bündeln zu einem akzessorischen Riechkolben (AOB) von charakteristischer Struktur. Beim erwachsenen Menschen gibt es keine Spur dieser Struktur (Humphrey 1940; Meisami und Bhatnagar, 1998), obwohl sie beim Fötus vorhanden ist (Chuah und Zeng, 1987), und bei Rhesusaffen und anderen Primaten der alten Welt wird sie im Allgemeinen als fehlend beschrieben (Wysocki, 1979; Stephan et al., 1982). Es ist möglich, dass ein akzessorischer Bulbus unentdeckt bleibt oder falsch identifiziert wird. Das AOB der fleischfressenden Musteliden (Frettchen und Iltis) wurde als fehlend (Jawlowski, 1956) oder groß (Dennis und Kerr, 1969) beschrieben, aber neuere Arbeiten an Frettchen zeigen ein kleines AOB, das etwas anders angeordnet ist als bei Nagetieren (Kelliher et al., 1997) (K.R. Kelliher et al., unveröffentlichte Ergebnisse). Die Ausdehnung, die während der Entwicklung in den Riechkolben und -stielen höherer Primaten auftritt, könnte ein eventuell vorhandenes kleines AOB verzerren, obwohl ein normales AOB bei Neuweltprimaten und Prosimiern vorhanden ist (Evans und Schilling, 1995). Bei einer expliziten Suche nach einer solchen Struktur beim Menschen wurde sie nicht gefunden (Meisami und Bhatnagar, 1998).

Die besten Kandidaten für VSNs, die NSE exprimieren, wurden nicht in Verbindung mit Axonen aufgespürt, und auch keine anderen Zellen des menschlichen VNO. Ein charakteristischer Marker für Axonbündel, das S100-Protein, das in Gliazellen, die Axone umgeben, exprimiert wird, wurde von Trotier et al. nicht im oder in der Nähe des menschlichen VNO-Epithels beobachtet (Trotier et al., 2000). Es ist nicht klar, ob einige isolierte Axone mit dieser Methode unbemerkt bleiben könnten. Es gibt Axone innerhalb des menschlichen VNO und von Schwann-Zellen umhüllte Axonbündel, die darunter liegen (Stensaas et al., 1991; Jahnke und Merker, 2000), daher ist es etwas überraschend, dass Trotier et al. fanden keine S100-Expression in der Nähe des VNO (Trotier et al., 2000). Viele der Axone in dieser Region gehören zu anderen bekannten Systemen der Nasenhöhle, dem trigeminalen, autonomen und Nervus-terminalis-System. Das trigeminale System umfasst somatosensorische und allgemeine chemosensorische Nerven, von denen die meisten oder alle nozizeptiv sein können (Thurauf et al., 1993). Die Nervenbündel des autonomen Nervensystems steuern die Blutgefäße und Drüsen. Der Nervus terminalis (Brookover, 1914; Pearson, 1941) verbindet charakteristischerweise das VNO und das Gehirn beim Fötus und bleibt auch beim erwachsenen Menschen erhalten (Brookover, 1914). Der Nerv scheint der Weg für die Migration von LHRH- (GnRH-) Neuronen in das Gehirn aus dem olfaktorischen/vomeronasalen Epithel zu sein, und zwar sowohl beim Menschen als auch bei anderen Tierarten (Schwanzel-Fukuda und Pfaff, 1989; Ronkliev und Resko, 1990; Boehm et al., 1994). Sein Fortbestehen im Erwachsenenalter deutet auf eine fortbestehende Funktion hin, ebenso wie seine innere Struktur bei den Arten, bei denen er besonders ausgeprägt ist (White und Meredith, 1995). Es gibt keine Beweise dafür, dass dieser Nerv chemosensorisch ist oder dass der Nervus terminalis beim Menschen die Axone von VSNs trägt (obwohl die beiden bei den meisten Säugetieren zusammenlaufen), aber er kann das Vomeronasalepithel innervieren (Witkin und Silverman, 1983; Wirsig und Leonard, 1986).

Best case: (Spekulativ) Wenn es im menschlichen VNO VSNs gibt, könnten ihre Axone einzeln oder in kleinen Bündeln, die nicht nachweisbare Mengen an S100-Protein exprimieren, ihren Weg zum Gehirn finden. Das Äquivalent des AOB könnte vorhanden sein, wenn es während der normalen Entwicklung so verzerrt wird, dass es nicht als separate Struktur erkennbar ist.

Worst case: Es gibt keine Hinweise auf Nerven-Achsen-Verbindungen zwischen möglichen Sinneszellen im VNO und dem Gehirn und keine Hinweise auf ein AOB.

Meinung: Dies ist eines der großen Hindernisse für die Hypothese der menschlichen VNO-Funktion.

Positive Beweise?

Keine der Spekulationen über vomeronasale chemosensorische Neuronen wäre eine Überlegung wert, wenn es nicht einige positive Beweise für eine nicht-olfaktorische, nicht-trigeminale chemosensorische Funktion in der Region des menschlichen VNO gäbe. Dieser Nachweis stammt fast ausschließlich aus der Arbeit von Monti-Bloch und Kollegen. Sie berichten über eine elektrophysiologische Reaktion auf die Verabreichung geringer Mengen von Steroidchemikalien, die auf die VNO-Region beschränkt sind. Da diese Studien zum Teil von Unternehmen unterstützt werden, die ein kommerzielles Interesse an der Verwertung der Ergebnisse haben, werden die Ergebnisse von der akademischen Gemeinschaft weitgehend abgelehnt. Sie sollten jedoch nach ihren Vorzügen bewertet werden. Es gibt keine schwerwiegenden methodischen Fehler, die aus den veröffentlichten Papieren ersichtlich sind, so dass sie ernst genommen werden müssen. Es gibt in diesen Berichten auch Hinweise auf eine systemische physiologische Reaktion auf diese Stimulation, und obwohl anekdotische Hinweise darauf hindeuten, dass es bei wachen Menschen keine bewusste Reaktion gibt, gibt es Hinweise auf eine Veränderung der Stimmung. Die physiologischen Beweise werden im nächsten Abschnitt kritisch bewertet; auf die verhaltensbezogenen Beweise wird später eingegangen.

Physiologie

Wenn physiologische Reaktionen auf eine chemische Stimulation des VNO zurückgeführt werden sollen, muss sichergestellt sein, dass die Stimuli tatsächlich auf das VNO beschränkt waren. Da es kein unabhängiges Kriterium für Chemikalien gibt, die VSNs stimulieren, ist die Art des Reizes kein Garant für eine VNO-Stimulation. Die einzigen veröffentlichten Versuche, Reaktionen auf Stimuli aufzuzeichnen, die selektiv auf das menschliche VNO einwirken, stammen von Monti-Bloch und Kollegen. Es wurde über drei Arten von Reaktionen berichtet: lokale elektrische Reaktionen, Reaktionen von isolierten Zellen und systemische Reaktionen. Bei der ersten Art von Reaktion handelt es sich um ein lokales negatives elektrisches Potenzial, das als „Elektrovomeronasogramm“ (EVG) bezeichnet wird (Monti-Bloch und Grosser, 1991) und von der VNO-Grubenregion bei wachen Menschen aufgezeichnet wurde. Es wurde in Analogie zum Elektro-Olfaktogramm (EOG) benannt, das an der Oberfläche des Riechepithels als Reaktion auf Geruchsreize aufgezeichnet werden kann (Ottoson, 1956; Getchell und Getchell, 1987). Zu den Stimuli, die auf eine EVG-Reaktion getestet wurden, gehörten Steroide, von denen behauptet wurde, dass sie den aus der menschlichen Haut extrahierten Chemikalien ähnlich seien, darunter Androstadienone und Estratetraenylverbindungen, sowie herkömmliche Gerüche. Die Steroide lösten eindeutige EVG-Reaktionen aus, die herkömmlichen Gerüche nicht. In beiden Fällen wurden die Reize direkt in die VNO-Grube durch das innere eines Paars konzentrischer Röhren geleitet, wobei die äußere dazu diente, überschüssige Reize aufzufangen, um eine Ausbreitung auf andere Bereiche der Nase zu verhindern. In Kontrollexperimenten wurde derselbe Stimulator nacheinander an weiter von der Grube entfernte Stellen geleitet, was zu einem Rückgang der EVG-Amplitude auf nicht nachweisbare Werte in kurzer Entfernung führte (Monti-Bloch und Grosser, 1991). Diese Ergebnisse werden dahingehend interpretiert, dass die Chemosensitivität auf die Grube beschränkt ist und dass der Reiz auf eine kleine Region nahe der Spitze des Stimulators begrenzt ist. Derselbe Stimulator, der auf das Riechepithel gerichtet war, ermöglichte die Auslösung eines EOG durch herkömmliche Gerüche. Mehrere Steroide, die im VNO ein EVG auslösten, führten nicht zu einer EOG-Reaktion des Riechepithels. Die Probanden berichteten im Allgemeinen von keiner Empfindung bei direkter chemischer Stimulation des VNO, selbst wenn ein EVG aufgezeichnet wurde, aber sie berichteten von einer Geruchsempfindung, wenn ein EOG ausgelöst wurde. Die Autoren schlossen daraus, dass das EVG das summierte Rezeptorpotenzial vieler VSN ist, die auf den Reiz reagieren. Diese Interpretation ist nicht unproblematisch (siehe unten), aber es scheint einen Prozess in oder nahe der VNO-Grube zu geben, der selektiv eine elektrische Reaktion auf geringe Mengen einiger Chemikalien hervorruft. Vomeropherin“ wurde als Name für Chemikalien vorgeschlagen, die diese Reaktion hervorrufen, und als allgemeiner Begriff für Substanzen, die das VNO bei allen Arten stimulieren (Berliner et al., 1996). Bisher gibt es keine anderen Unterscheidungsmerkmale für solche Chemikalien.

Als zweite Art der Reaktion haben Monti Bloch et al. auch vorläufige Beweise dafür vorgelegt, dass Bipolarzellen, die aus der menschlichen VNO-Grube aspiriert wurden, eine elektrische Reaktion auf einige „Vomeropherine“ zeigen (Monti-Bloch et al., 1998b). Dabei handelt es sich um die EVG-auslösenden Steroide, die mit Hautchemikalien verwandt sind, von denen diese Gruppe annimmt, dass sie menschliche Pheromone sind. Diese Experimente wurden noch nicht in einem vollständig begutachteten Bericht veröffentlicht. Angesichts der extrem geringen Anzahl von NSE-exprimierenden menschlichen vomeronasalen bipolaren Zellen scheint es unwahrscheinlich, dass es sich dabei um die betroffenen Zellen handelt. Sollte sich dieser erste Bericht bestätigen, könnte er Aufschluss über andere Zellen geben, die zu den EVG-Reaktionen beitragen. Wie bereits erwähnt, muss jedoch jede lokale VNO-Antwort an das Gehirn weitergeleitet werden, bevor ein sensorischer Kommunikationsweg entsteht.

Obwohl keine anatomische Verbindung nachgewiesen wurde, schließen Monti-Bloch et al. auf eine physiologische Verbindung zum Gehirn, da die Reizabgabe an die VNO-Grube mehrere systemische Reaktionen auslöste (Monti-Bloch und Grosser, 1991, 1998a,b). Dazu gehören Veränderungen des Blutdrucks und der Herzfrequenz, kleine, aber signifikante Veränderungen des Hormonspiegels (Monti-Bloch et al., 1998a) und einige Veränderungen der Stimmung (Grosser et al., 2000). Es ist wichtig zu beachten, dass diese systemischen Reaktionen mit demselben Stimulator erzielt wurden, der auch für die EVG-Aufzeichnungen verwendet wurde und der den Stimulus auf die VNO-Grube beschränkt. In anderen Studien (Berliner et al., 1996) wurde ein anderer Stimulatortyp verwendet, der nicht näher beschrieben wurde und für den es keine Kontrollexperimente zur Bestimmung der Stimulusausbreitung gab. Daher ist bei diesen Experimenten nicht klar, ob die Stimuli auf die VNO-Region beschränkt waren. Darüber hinaus würde eine wiederholte Stimulierung über einen längeren Zeitraum eine Stimulation anderer nasaler sensorischer Systeme oder eine systemische Aufnahme von Stimulanzien wahrscheinlicher machen. Die hormonellen Veränderungen, die in diesen Studien durch Steroidchemikalien ausgelöst wurden, sind kein Beweis für eine physiologische Verbindung zwischen der VNO-Region und dem Gehirn und liefern keinen Beweis für die Funktion des VNO.

Physiologische Mechanismen

Quellen des EVG

Das langsame negative Potential, das von der VNO-Grube aufgezeichnet wird, ist angeblich die Summe der Potentiale, die von vielen sensorischen Neuronen erzeugt werden, die auf eine chemische Stimulation reagieren. Für das EOG, ein ähnliches negatives Potenzial, das vom Riechepithel aufgezeichnet wird, ist dies eine vernünftige Erklärung. In der Nähe der Elektrode befinden sich Hunderte bis Tausende von sensorischen Neuronen, von denen jedes eine winzige Strommenge abgibt. Wenn die Stromgeneratoren im menschlichen vomeronasalen System die NSE-positiven bipolaren Zellen sind (ihr Mangel an nachweisbaren Axonen disqualifiziert sie nicht als lokale Stromgeneratoren), ist es schwierig, die Größe des aufgezeichneten EVG zu erklären.

Vergleich mit dem EOG

In olfaktorischen sensorischen Neuronen öffnen sich Transduktionskanäle als Reaktion auf Gerüche, wodurch ein Einstrom positiver Ladung in die apikalen Enden der Zellen entsteht. In gleicher Weise fließen Ladungen aus diesen Zellen in die Tiefe des Epithels ab. Der elektrische Kreislauf wird durch den Strom vervollständigt, der extrazellulär aus der Tiefe an die Oberfläche fließt. Der Spannungsabfall entlang dieses Strompfads durch den extrazellulären Widerstand erzeugt eine extrazellulär registrierbare Potenzialdifferenz zwischen der Oberfläche (negativ) und der Tiefe (positiv). Jede reagierende Zelle erzeugt einen winzigen Strom und damit eine winzige Potenzialdifferenz, aber viele Zellen, die alle in dieselbe Richtung ausgerichtet und gemeinsam aktiviert sind, summieren ihre Ströme und erzeugen eine entsprechend höhere Potenzialdifferenz zwischen der Tiefe und der Oberfläche. Eine herkömmliche EOG-Oberflächenelektrode zeichnet einen Teil dieser Potenzialdifferenz auf, da der kleine Strom auf einem langen Weg durch das leitfähige Gewebe des Kopfes und an der Referenzelektrode des Aufzeichnungskreises vorbeifließt. Der größte Teil des Stroms fließt jedoch direkt durch die Dicke des Epithels, durch den extrazellulären Raum und inaktive Zellen. Im flüssigkeitsgefüllten VNO kann der Strom leicht von einer Region mit aktiven Zellen zu einer inaktiven Region fließen. Gibt es nur sehr wenige aktive Zellen, vor allem wenn sie weit auseinander liegen, gibt es viele transepitheliale Wege für den Strom. Der Widerstand ist gering, und es wird nur wenig Potenzial entwickelt. Im Falle des menschlichen VNO wurde von nur einem mutmaßlichen sensorischen Neuron pro Schnitt berichtet (Trotier et al., 2000), obwohl sie offenbar nicht jeden Schnitt untersucht haben. Die genaue Position der Aufzeichnungselektrode bei EVG-Aufzeichnungsexperimenten ist nicht gut beschrieben, aber ihr effektives Aufzeichnungsvolumen ist wahrscheinlich auf die Regionen nahe der Öffnung (VNO-Grube) ausgerichtet. Wenn es nicht eine zuvor unbeobachtete dichte Ansammlung von bipolaren Zellen in der Nähe der Öffnung des Organs gibt, ist die Wahrscheinlichkeit der Aufzeichnung eines nachweisbaren „EVG“ von diesen Zellen sehr gering.

Potentielle Artefakte

Alternative Erklärungen für eine chemisch selektive elektrische EVG-Antwort umfassen physikalisch-chemische Artefakte, nicht-neurale biologische Potentiale, wie sekretorische oder vasomotorische Antworten, und schließlich andere Nervenzellen oder Nervenfasern.

Physikalisch-chemische Artefakte. Diese können leicht in einem System erzeugt werden, in dem eine blanke Metallelektrode zur Aufzeichnung von Schleimhautoberflächenpotentialen verwendet wird. An einer blanken Metallelektrode, die in Kontakt mit der Schleimhautoberfläche des Epithels steht, bildet sich aufgrund der Polarisation ein konstantes Gleichspannungspotential aus. Jede Relativbewegung, z. B. durch Drucktransienten während der Stimulation mit einem chemischen Dampf, verändert den Widerstand zwischen Elektrode und Schleim, wodurch ein größerer oder kleinerer Anteil des Übergangspotenzials vom Aufzeichnungssystem erfasst wird. Diese Änderung würde als stimulusabhängiges elektrisches Signal erscheinen. Bei den berichteten EVG-Aufzeichnungen wurde jedoch eine „nicht polarisierbare“ Silber/Silberchlorid-Elektrode verwendet (Monti-Bloch und Grosser, 1991; Monti-Bloch et al., 1998b), die fast kein Übergangspotenzial erzeugen sollte. Artefakte, die aus Veränderungen in der Elektroden-Schleim-Kopplung resultieren, könnten entstehen, wenn an anderer Stelle im Aufzeichnungskreis Gleichspannungspotentiale entstehen. Diese Arten von mechanischen Artefakten würden jedoch im Allgemeinen nicht von der chemischen Spezies des Stimulus abhängen, während die Amplitude und der zeitliche Verlauf der EVG-Aufzeichnungen von der als Stimulus verwendeten Chemikalie abhängig sind (Monti-Bloch und Grosser, 1991). Wenn sich die Kopplung zwischen Elektrode und Schleimhaut zwischen den Stimuli ändert, z.B. wenn der Experimentator die Elektrodenposition verstellt oder wenn die Schleimhaut im Laufe der Zeit austrocknet, könnten für verschiedene Stimuli unterschiedliche Potenziale aufgezeichnet werden. Es ist jedoch schwer vorstellbar, dass derartige Veränderungen zufällig zu konsistenten Unterschieden zwischen den Chemikalien führen könnten, insbesondere wenn die Stimuli in zufälliger Reihenfolge wiederholt werden, wie es bei einem solchen Experiment der Fall sein sollte. Die veröffentlichten Berichte enthalten nicht genügend Details, um beurteilen zu können, ob dies geschehen ist. Von der chemischen Spezies abhängige elektrische Artefakte können auch unter zwei anderen Umständen auftreten: wenn die Stimulanzien an den Metallelektroden adsorbieren und so vorübergehende Oberflächenpotentiale erzeugen oder wenn die leitenden Eigenschaften einiger Stimuli den elektrischen Widerstand des umgebenden Gewebes verändern. Bei EOG-Aufzeichnungen kann eine nicht-metallische Agar/Salz-Brücke verwendet werden, um das erstgenannte Problem zu vermeiden, aber ihre größere Größe könnte ihre Verwendung für EVG-Aufzeichnungen ausgeschlossen haben. In jedem Fall ist nicht zu erwarten, dass die sehr geringen Mengen der in den veröffentlichten EVG-Experimenten verwendeten Chemikalien große Auswirkungen dieser Art haben. Im Allgemeinen scheinen daher physikalisch-chemische Artefakte als Erklärung für die veröffentlichten EVG-Aufzeichnungen unwahrscheinlich.

Biologische nicht-neurale Potentiale. Diese haben mehrere mögliche Quellen. Sekretionspotentiale werden erzeugt, wenn Drüsenzellen ihren Inhalt absondern. Dies kann als Reaktion auf eine lokale Reizung geschehen, auf eine neurale Reaktion, die dann die Drüse aktiviert, oder, was denkbar ist, durch Rezeptormoleküle, die auf der Oberfläche der Drüsenzellen selbst exprimiert werden. Um das menschliche VNO herum gibt es viele Drüsen, von denen viele in das VNO-Lumen münden (Trotier et al., 2000). Sekretionspotentiale können zum EOG beitragen, das von der Riechschleimhaut aufgezeichnet wird (Okano und Takagi, 1974), und können zum EVG beitragen. Die Dilatation von Blutgefäßen kann ebenfalls ein Potenzial durch die Aktion der glatten Muskulatur erzeugen oder ein bereits vorhandenes Potenzial aufgrund von Veränderungen des Gewebewiderstands modulieren. Einige Chemikalien, die in die Nase gelangen, lösen eine Immunreaktion von Mastzellen und anderen Zellen in der Schleimhaut aus (Suzuki et al., 1999). Andere Substanzen können metabolische Abbauprozesse auslösen (Gu et al., 1999). Jeder dieser Prozesse könnte aufgrund der Freisetzung von Zytokinen (extrazelluläre Kurzstrecken-Botenmoleküle) durch die aktivierten Zellen eine Schleimsekretion oder eine Erweiterung der lokalen Blutgefäße auslösen. Stimulierende Chemikalien, die nozizeptive Nervenenden aktivieren, lösen ebenfalls eine Reihe lokaler Reaktionen aus, die auf die Freisetzung von Substanz P und anderen Zytokinen aus den Nervenenden zurückzuführen sind (Suzuki et al., 1999). Zu den Wirkungen gehören Sekretion und Blutgefäßerweiterung. Die Nasenschleimhaut ist in der Regel reich an all diesen Mechanismen.

Das EVG wird Berichten zufolge (wiederum ohne experimentelle Details) nicht durch topisches Lidocain, ein Lokalanästhetikum, oder Atropin, einen autonomen cholinergen Antagonisten, eliminiert (Monti-Bloch et al., 1998b). Keiner der oben beschriebenen Prozesse ist notwendigerweise mit Nervenaktionspotentialen verbunden und würde daher durch die Blockierung der Nervenübertragung mit Lokalanästhetika nicht beseitigt werden. Es ist zu erwarten, dass Atropin einige reflexartige sekretorische Reaktionen und eine gewisse Vasodilatation blockiert, aber viele autonome Funktionen, einschließlich der Vasodilatation im VNO (Hamster) (Meredith und O’Connell, 1979), reagieren nicht auf Atropin. Alle Potenziale, die durch einen dieser Mechanismen erzeugt werden, müssten ziemlich schnell sein, um für die beobachteten EVGs verantwortlich zu sein. Dies (und die Unempfindlichkeit der EVG gegenüber Lokalanästhetika) würde wahrscheinlich eine reflexartige Sekretion oder vasomotorische Reaktion ausschließen, die von der Übertragung zum ZNS und zurück abhängt. Reflexartige Blutflussänderungen als Reaktion auf nasale Reizstoffe sind eindeutig zu langsam (siehe unten). Reflexveränderungen aufgrund von Zytokinfreisetzung sind immer noch eine Möglichkeit.

Neurale Reaktionen. Reizende Chemikalien, die die chemorezeptorischen Nervenendigungen des nasalen Trigeminalsystems stimulieren, erzeugen ein Neurogrammpotential, das über weite Bereiche der Nasenscheidewand nachweisbar ist und mit Schmerzempfindungen korreliert (Kobal, 1985; Hummel et al., 1996). Das Potenzial wird durch Lokalanästhetika stark reduziert, was auf die Beteiligung von spannungsabhängigen Natriumkanälen hindeutet, und (bei Ratten) durch Capsaicin, was auf die Beteiligung kleiner, wahrscheinlich nozizeptiver Nervenendigungen hindeutet. Das Potenzial geht eindeutig den Veränderungen des Blutflusses voraus (Thurauf et al., 1993). Es ist nicht klar, ob dieses Potenzial durch die Ausbreitung von Aktionspotenzialen, durch Depolarisation der Nervenendigungen oder als Folge einer schnellen lokalen Zytokinwirkung entsteht. Ob ein ähnliches Potential zum EVG beiträgt, ist nicht bekannt, obwohl ein Beitrag der Erzeugung von Aktionspotentialen (oder einer anderen spannungsabhängigen Natriumkanalfunktion) durch die Unempfindlichkeit des EVG gegenüber Lokalanästhetika ausgeschlossen scheint. Das andere neuronale System in dieser Nasenregion, das als Quelle für den EVG in Frage kommt, ist der Nervus terminalis. Das Terminalis-System ist in der VNO-Region konzentriert und wurde als chemosensorisches System vermutet, was jedoch nicht nachgewiesen wurde (Meredith und White, 1987; Fujita et al., 1991). In der Schleimhaut unterhalb und in der Nähe des menschlichen VNO gibt es eine relativ hohe Dichte an nicht-myelinisierten Axonen (Stensaas et al., 1991; Jahnke und Merker, 2000), von denen einige die nicht-myelinisierten Endäste von Trigeminusfasern oder Terminalisfasern sein könnten, die im Allgemeinen ebenfalls nicht-myelinisiert sind. Die Depolarisation von Nervenfasern, insbesondere von sehr feinen Fasern, erzeugt ein geringes extrazelluläres Potenzial. Wenn die Fasern in hoher Dichte vorliegen und alle in dieselbe Richtung ausgerichtet sind, können sie ein an der Schleimhautoberfläche nachweisbares Potenzial erzeugen. In der Nasenschleimhaut wurden Bündel mit bis zu 200 Nervenfasern gefunden, die jedoch nicht auf den Bereich des VNO beschränkt sind (Cauna et al., 1969) und höchstwahrscheinlich trigeminale Endigungen darstellen. Es könnte mehr als ein solches Bündel erforderlich sein, um ein nachweisbares Potenzial zu erzeugen, insbesondere wenn die Fasern nicht alle zusammen reagieren. Die Gesamtdichte dieser Bündel pro Flächeneinheit der Schleimhaut wurde von Cauna et al. nicht angegeben, und ihre chemische Empfindlichkeit ist, wenn überhaupt, völlig unbekannt. Im Allgemeinen scheinen Nervenfaserendigungen als Generatoren eines Potenzials wie dem EVG unwahrscheinlich. Die Reaktion des Trigeminus auf Reizstoffe zeigt jedoch, dass ein System, dessen einzige periphere Komponenten freie Nervenendigungen zu sein scheinen, ein Oberflächenpotenzial erzeugen kann, wenn auch nicht unbedingt durch Summierung einzelner Nervenpotenziale allein. Periphere nozizeptive Nervenendigungen, die wie das trigeminale Potenzial auf Capsaicin reagieren, setzen bekanntermaßen Substanz P, Prostaglandine und möglicherweise andere Zytokine frei (Devor, 1991). Die Wirkung dieser Substanzen auf das umliegende Gewebe könnte zu der beobachteten Reaktion beitragen. Sollte sich herausstellen, dass das EVG von einigen der in der Schleimhaut sichtbaren Nervenendigungen erzeugt wird, müsste ein solcher Prozess auch für das EVG-Potenzial in Betracht gezogen werden.

Zusammenfassung: elektrische Antworten

Es ist klar, dass in der Nähe des VNO durch nicht-vomeronasale Mechanismen chemiespeziesabhängige Potenziale erzeugt werden könnten. Einige dieser Mechanismen werden durch die Art der EVG-Antwort oder durch die Kontrollen in den veröffentlichten Experimenten ausgeschlossen, obwohl einige wichtige Kontrollen nicht im Detail beschrieben sind. Trigeminus-Nervenendigungen und die Komponenten des Immunsystems sind in der gesamten Nase verteilt, so dass die Reaktionen dieser Systeme nicht auf die Region des VNO beschränkt sein sollten. Drüsen sind in der Nase lokalisiert, auch im VNO (Stensaas et al., 1991; Trotier et al., 2000). Elektroneurogrammpotenziale, die denen des trigeminalen Systems ähneln, könnten auch stärker lokalisiert erscheinen, wenn es eine Konzentration von Nervenendigungen im oder in der Nähe des VNO gibt. Beiträge des trigeminalen Potenzials selbst scheinen unwahrscheinlich, da es eine andere Empfindlichkeit gegenüber Lokalanästhetika aufweist und das trigeminale System sicherlich auf reizende Chemikalien in einem größeren Bereich reagiert. Die Endigungen des Nervus terminalis sind im VNO lokalisiert, aber ihre Chemosensitivität ist fraglich. Der Bericht, dass Lokalanästhetika das EVG nicht blockieren, deutet darauf hin, dass die Nervenübertragung nicht beteiligt ist, was ZNS-Reflexe ausschließt. Eine lokale Reaktion, die durch Zytokine vermittelt wird, ist nicht auszuschließen. Die andere Möglichkeit ist eine direkte Reaktion von Zellen, die Rezeptoren für die wirksamen Chemikalien aufweisen, seien es sensorische VNO-Neuronen, Trigeminus- oder Terminalis-Nervenendigungen, nicht-neurale sekretorische Zellen oder andere. Alle zellulären Komponenten, die in der Lage sind, ein nachweisbares Potenzial zu erzeugen, müssten gebündelt sein und eine gemeinsame Ausrichtung haben, damit sich ihre individuellen Potenziale summieren können. Sensorische VNO-Neuronen, wenn diese auf die NSE-exprimierenden bipolaren Zellen beschränkt sind, sind aufgrund ihrer geringen Anzahl unwahrscheinliche Kandidaten, selbst wenn man davon ausgeht, dass es sich bei diesen Zellen um VSNs handelt.

Bedeutung der EVG-Antwort

Was auch immer die Quelle sein mag, die berichtete Selektivität der EVG-Antwort ist verblüffend. Sie stellt eine Information dar, die, wenn sie an das ZNS weitergeleitet wird, eine Kommunikationsfunktion erfüllen könnte. Wenn die EVG von primären sensorischen Neuronen oder afferenten Nervenendigungen erzeugt wird, ist der Verbindungsweg zum ZNS offensichtlich und ein Beitrag zur chemischen Kommunikation wahrscheinlich. Wenn das EVG von sekretorischen Zellen oder anderen rein peripheren Zellen erzeugt wird, ist die Verbindung zum ZNS nicht eindeutig und ein Beitrag zur chemischen Kommunikation eher zweifelhaft. In jedem Fall werden die EVG wahrscheinlich nicht direkt von den bipolaren Zellen, die NSE exprimieren, erzeugt. Vielleicht handelt es sich bei anderen Zellen im menschlichen VNO um VSN mit der entsprechenden Empfindlichkeit und Geometrie, aber wenn dem so ist, sind sie noch unerkannt.

Best case: Die lokale elektrische Antwort stammt von chemosensorischen Zellen der VNO-Region, aber es ist unwahrscheinlich, dass es sich dabei um die zu spärlichen bipolaren Zellen handelt. Systemische Reaktionen auf Stimulationen, die auf die VNO-Grube beschränkt sind, stellen einen physiologischen Beweis für eine chemosensorische Funktion in dieser Region dar

Worst case: (Spekulativ) Die lokale Reaktion ist ein Artefakt, wenn auch überraschenderweise abhängig von der Art des Stimulus, vielleicht aufgrund der Elektrodenbewegung zwischen den Stimulationen. Alternativ könnte die Reaktion von nicht-chemosensorischen Zellen stammen, die keine Verbindung zum Gehirn haben. Systemische Reaktionen könnten auf ein Durchsickern von Reizen in den Geruchsbereich zurückzuführen sein.

Meinung: Das EVG ist der beste Beweis für einen selektiven chemosensorischen Prozess in der VNO-Region. Systemische Reaktionen auf eingeschränkte Stimulation der VNO-Region sind ein wichtiger Stolperstein für die Hypothese, dass es keine spezielle Chemosensibilität in dieser Region gibt.

Funktion: Beweise für chemische Kommunikation?

Es gibt ziemlich klare Beweise für chemische Kommunikation beim Menschen. Das bemerkenswerteste Beispiel ist die Tendenz zur Synchronisierung der Menstruationszyklen bei Frauen, die zusammenleben (McClintock, 1971). Stern und McClintock haben kürzlich das Vorhandensein von zwei Substanzen nachgewiesen, die diese Reaktion vermitteln können, wenn Extrakte von Hautsekreten auf die Oberlippe aufgetragen werden (Stern und McClintock, 1998). Bei den Signalen handelt es sich also höchstwahrscheinlich um chemische Stoffe aus der Luft. Die Tendenz zur Synchronisierung ergibt sich aus der Verkürzung oder Verlängerung des Zyklus durch Sekrete, die in verschiedenen Phasen des Zyklus des Spenders produziert werden. Die beteiligten Substanzen sind nicht bekannt, und obwohl der Effekt chemosensorisch zu sein scheint, gibt es keinen Hinweis darauf, dass er auf vomeronasalen sensorischen Input zurückzuführen ist. Jacob und McClintock haben vor kurzem auch über eine menschliche Verhaltensreaktion auf Gerüche berichtet: Stimmungsänderungen, die durch Androstadienon und 1,3,5(10)16 Estratetraen-3-ol ausgelöst werden (Jacob und McClintock, 2000). Es handelt sich dabei um Substanzen, die geschlechtsdimorphe EVGs auslösen und mit Hautchemikalien verwandt sind, von denen behauptet wird, sie seien menschliche Pheromone. Jacob und McClintock berichten über die Aufrechterhaltung einer positiveren Stimmung bei Frauen in Gegenwart von Androstadienon unter Umständen, unter denen Kontrollpersonen eine zunehmend negative Stimmung zeigten. Die Reaktion kann nicht auf das vomeronasale System zurückgeführt werden, da die Stimuli auf der Oberlippe platziert wurden und nicht auf das VNO beschränkt waren. Grosser et al. berichten auch von einer signifikant geringeren negativen Stimmung bei Probanden, die Androstadienon ausgesetzt waren, als bei Kontrollpersonen (Grosser et al., 2000). In ihren Experimenten wurde Androstadienon direkt auf das VNO appliziert, was ein viel besseres Argument für eine vomeronasale Mediation ist. Wie beim EVG werden die Reaktionen aufgrund der Stimulation im Bereich des VNO jedoch nicht notwendigerweise durch die VSN vermittelt.

Ob einer dieser Befunde ein Beweis für menschliche Pheromone ist, ist eine andere Frage. Keiner dieser Befunde erfüllt den unten vorgeschlagenen Test für Pheromonkommunikation, d.h. den Nachweis, dass die Kommunikation sowohl für den Sender als auch für den Empfänger von Vorteil ist (im evolutionären Sinne). Die Versuchspersonen in diesen Studien nahmen die Geruchsreize nicht bewusst wahr, was ein Merkmal des vomeronasalen Inputs sein könnte, aber keine unabdingbare Voraussetzung für pheromonale Kommunikation ist. Die Vermutung, dass der vomeronasale Input unbewusst sein könnte (Lloyd-Thomas und Keverne, 1982), ergibt sich zum Teil aus Beobachtungen der Verbindungen des vomeronasalen Systems im Nagergehirn. Es gibt enge Verbindungen mit der Amygdala und dem limbischen System (Halpern, 1987; Meredith, 1991), dem Sitz der emotionalen, hormonellen und autonomen Kontrolle, aber es gibt nur indirekte Verbindungen mit der Großhirnrinde, die allgemein als Ort des Bewusstseins angesehen wird. Das Hauptgeruchssystem ist im Allgemeinen gut mit der Großhirnrinde verbunden, hat aber auch Verbindungen zur Amygdala. Bei Hamstern scheinen pheromonale Informationen aus dem Hauptgeruchssystem bei sexuell erfahrenen Tieren auf die Vomeronasalbahn in der Amygdala übertragen zu werden (Meredith, 1998). In diesem Fall scheint die Geruchsinformation ein Back-up für ein primäres vomeronasales Kommunikationssystem zu sein. In den Fällen, in denen der Geruchsinput die einzige wichtige Information über Pheromone ist, wissen wir jedoch immer noch nicht, ob die Information über die Hauptgeruchspheromone Zugang zum Kortex hat oder über die Amygdala und das basale Vorderhirn geleitet wird. Daher ist eine chemosensorische Kommunikation, die das Bewusstsein nicht einbezieht, wenn sie denn nachgewiesen werden könnte, kein Indiz für eine vomeronasale Beteiligung. Eine chemosensorische Reaktion im menschlichen Gehirn ohne bewusste Wahrnehmung der Stimulation wurde durch fMRI unter Verwendung eines anderen „Vomeropherin“-Steroids, Estra-1,3,5(10) Tetraen-3-yl-Acetat, identifiziert, das mit aus menschlicher Haut extrahierten Substanzen verwandt ist (Sobel et al., 1999). Die Beteiligung des Vomeronasalorgans an dieser Reaktion ist unbekannt, da der Reiz nicht auf das Organ beschränkt war.

Weitere Beispiele für eine mögliche chemosensorische Kommunikation werden von Preti und Wysocki in einer umfassenden Übersicht erörtert (Preti und Wysocki, 1999). Sie kommen zu dem Schluss, dass chemische Kommunikation tatsächlich stattfindet und sind bereit, die chemischen Vermittler in einigen Fällen als Pheromone zu bezeichnen. Die Schlussfolgerungen von Preti und Wysocki beruhen auf spezifischen Beispielen, aber eine ähnliche Schlussfolgerung wäre vom Grundsatz her nicht abwegig. Intra-spezifische chemische Kommunikation, die zum Teil vomeronasal und zum Teil olfaktorisch ist, ist bei Landsäugetieren weit verbreitet. Höhere Primaten haben ein hoch entwickeltes visuelles System und ein geringeres olfaktorisches System, nutzen aber dennoch olfaktorische Informationen. Es wäre überraschend, wenn die gesamte olfaktorische/chemosensorische Kommunikation verloren ginge. Die Tatsache, dass die chemische Kommunikation anscheinend keinen starken Einfluss auf das menschliche Verhalten hat, ist kein gutes logisches Argument für die Ablehnung der vomeronasalen Funktion, wie es Keverne (Keverne, 1999) zu unterstellen scheint, ebenso wenig wie für die Ablehnung der olfaktorischen Funktion. Sinneseindrücke jeglicher Art sind beim Menschen oft Erfahrungs- und kulturellen Faktoren untergeordnet, es sei denn, sie signalisieren unmittelbare Gefahr. Die chemische Kommunikation scheint trotz ihrer scheinbar geringen Bedeutung weiter zu bestehen. Stoddart hat vorgeschlagen, dass es einen evolutionären Druck für den Verlust der menschlichen Vomeronasalfunktion geben könnte (Stoddart, 1991). Er spekuliert, dass es für die Männchen in frühen Hominidengruppen wichtig war, den Zeitpunkt des Eisprungs bei den Weibchen nicht erkennen zu können. Unabhängig von seinem anthropologischen Wert ist dieses Argument im Zusammenhang mit einer Bewertung der VNO-Funktion logisch zirkulär, da es von der Prämisse ausgeht, dass es kein menschliches VNO gibt. Es geht auch davon aus, dass die Erkennung von „Pheromonen“, die den Fortpflanzungszustand signalisieren, eine vomeronasale Funktion wäre.

Unter den Arten, bei denen eine chemische Kommunikation dem vomeronasalen Sinnesweg zugeordnet werden kann, gibt es eine Reihe von Beispielen, bei denen die Signale nicht flüchtig zu sein scheinen und durch direkten Kontakt zwischen Empfänger und Reizquelle übertragen werden (Meredith, 1983; Clancy et al., 1984). Es ist jedoch nicht erforderlich, dass die vomeronasalen Chemorezeptoren nur durch nicht flüchtige Chemikalien stimuliert werden. Auch der Nachweis eines nicht flüchtigen chemischen Signals wäre keine Garantie dafür, dass das vomeronasale System beteiligt ist.

Beste/schlechteste Fälle: Aus der Existenz chemischer Kommunikation an sich oder aus ihren Merkmalen, wie der Beteiligung flüchtiger oder nicht flüchtiger Chemikalien oder dem Zugang von Informationen zum Bewusstsein, lässt sich nichts über die Funktion des Vomeronasalsystems beim Menschen oder bei anderen Spezies lernen. Es gibt noch andere sensorische Systeme, die beteiligt sein könnten.

Pheromone

Was ist ein Pheromon und ist es ein klar definiertes, wissenschaftlich nützliches Konzept? Der Begriff Pheromon wurde geprägt, um eine chemische Substanz zu beschreiben, die eine Botschaft über den physiologischen oder verhaltensmäßigen Zustand eines Insekts an die Mitglieder seiner eigenen Spezies weitergibt, was „eine spezifische Reaktion, zum Beispiel ein bestimmtes Verhalten oder einen Entwicklungsprozess“ zur Folge hat (Karlson und Luscher, 1959). In der ursprünglichen Beschreibung und in einer späteren, umfangreicheren Überprüfung von Beispielen (Karlson und Butenandt, 1959) wird deutlich, dass es sich um eine echte Kommunikation handeln sollte, die für den Sender und folglich auch für den Empfänger von Vorteil ist. Karlson und Luscher stellen fest: „Der Organismus … schafft sich selbst ein Kommunikationsmittel … (Karlson und Luscher, 1959). Wir können sicher sein, dass die Autoren damit nicht meinten, dass der einzelne Organismus diese Fähigkeit geschaffen hat, sondern dass sie durch natürliche Selektion entstanden ist und erhalten wurde. Dies würde voraussetzen, dass die Kommunikation sowohl für den Sender als auch für den Empfänger zur evolutionären „Fitness“ beiträgt. Wenn dieses Erfordernis des gegenseitigen Nutzens als ausdrücklicher Teil der Definition aufgenommen wird (Rutowski, 1981; Meredith, 1983), wird die Anwendung des Begriffs eingeschränkter, aber wissenschaftlich nützlicher. Viele Beispiele für eine „spezifische Reaktion“ auf biologische Chemikalien werden dann von der Kategorie der „Pheromonkommunikation“ ausgeschlossen. Zu diesen nicht-pheromonischen Reaktionen gehören intra-spezifische Prädation und chemische Verteidigung, bei denen entweder nur der Empfänger oder nur der Sender einen eindeutigen Nutzen hat. Die interspezifische Kommunikation könnte für beide Seiten vorteilhaft sein, z. B. wenn chemosensorische Informationen über chemische Abwehrstoffe für den Empfänger vorteilhaft sind, weil er sie vermeiden kann. Dennoch scheint es für unsere Kommunikation von Vorteil zu sein, den Begriff Pheromon willkürlich auf die intra-spezifische Kommunikation zu beschränken.

Nach dem Vorschlag von Karlson und Luscher, dass Reaktionen verhaltens- oder entwicklungsbedingt sein können, haben spätere Autoren die Pheromon-Kommunikation in zwei Arten eingeteilt: Priming-Pheromone und freisetzende oder signalisierende Pheromone.

Anregende Pheromone bewirken beim Empfänger eine Zustandsänderung, in der Regel eine Veränderung der Hormonausschüttung, die das Tier auf eine spätere Reaktion vorbereitet. Ein Beispiel dafür ist die Beschleunigung der Pubertät bei unreifen weiblichen Mäusen, die durch chemische Signale von reifen Männchen in den reproduktiven Zustand versetzt werden (Vandenberg, 1983). In diesem Fall ist der gegenseitige Nutzen eindeutig, und das gilt auch für viele andere pheromonale Kommunikationen bei Mäusen. Die gegenseitige Unterdrückung des Östrus bei in Gruppen untergebrachten Weibchen (der „Lee-Boot-Effekt“) (van der Lee und Boot, 1955) spart die Energie, die normalerweise in den Zyklus investiert wird, wenn keine Möglichkeit einer Schwangerschaft besteht. Eine Unterdrückung des Östrus tritt auch bei fastenden Weibchen auf, bei denen die Energieerhaltung wesentlich ist (Wade und Schneider, 1992). In Anwesenheit männlicher Stimuli kehren in Gruppen untergebrachte Weibchen zum Östrus-Zyklus zurück (der „Whitten-Effekt“) (Whitten, 1959), was eindeutig eine für beide Seiten vorteilhafte Reaktion ist. Die Unterdrückung der Fortpflanzung bei untergeordneten Weibchen, wie sie bei einigen Primatenarten vorkommt (Barrett et al., 1993), kann auch mit der Aufrechterhaltung der Stoffwechselanstrengungen verbunden sein, bis günstigere Umstände eintreten. In Fällen, in denen das untergeordnete und das dominante Weibchen genetisch miteinander verwandt sind, könnte es zu einer gewissen Steigerung der inklusiven Fitness kommen (die inklusiven Fitness berücksichtigt den Beitrag eines Individuums zum Reproduktionserfolg verwandter Individuen, die einige der gleichen Gene tragen).

Die andere Klasse von Pheromonen, die Releasing-Pheromone, wurden ursprünglich als Auslöser eines stereotypen Verhaltensmusters betrachtet, das keine weiteren Informationen für seine Ausführung benötigt. Dieses Konzept schien für Säugetiere unangemessen zu sein, bei denen Reaktionen oft durch Erfahrung oder andere Umstände modifiziert werden, und man sagt jetzt, dass Verhaltensreaktionen durch „signalisierende“ Pheromone ausgelöst werden (Bronson, 1971, 1976; Albone, 1984).

Preti und Wysocki untersuchten Berichte über menschliche Pheromonkommunikation. Sie kamen zu dem Schluss, dass es Beweise für das Priming von Pheromonen beim Menschen gibt, einschließlich der Daten über die Verschiebung des Menstruationszyklus (obwohl letztere nicht eindeutig das hier vorgeschlagene Kriterium des gegenseitigen Nutzens erfüllen) (Preti und Wysocki, 1999). Sie fanden keine soliden Beweise für signalgebende Pheromone, weisen aber darauf hin, dass das Verhalten von Säugetieren und insbesondere von Menschen von vielen Faktoren beeinflusst wird. Eine unmittelbare, gleichbleibende Reaktion auf einen Reiz ist nicht zu erwarten. Daher könnten Signalpheromone Informationen übermitteln, die die Wahrscheinlichkeit einer Reaktion eines Individuums verändern, ohne notwendigerweise eine unmittelbar beobachtbare Reaktion hervorzurufen. Vielleicht müssen wir nicht kategorisch zwischen Priming und signalisierender Kommunikation unterscheiden: beide sind im Wesentlichen informativ. Wenn wir uns auf die Pheromonkommunikation und nicht auf Pheromonchemikalien konzentrieren, vermeiden wir außerdem Definitionsprobleme im Zusammenhang mit Chemikalien, die in verschiedenen Kontexten oder für verschiedene Individuen unterschiedliche Bedeutungen haben, z. B. reif versus unreif oder männlich versus weiblich. Die Tatsache, dass dieselben Chemikalien von verschiedenen Arten verwendet werden können, sei es in verschiedenen Kombinationen oder unter verschiedenen Umständen, stellt ebenfalls kein Problem dar.

Es kann argumentiert werden (Beauchamp et al., 1976), dass es keinen speziellen Begriff für die für beide Seiten vorteilhafte chemische Kommunikation gibt, aber, wie von Karlson und Luscher (Karlson und Luscher, 1959) betont, scheint eine Unterscheidung zwischen Kommunikation und einer beiläufigen Verwendung chemosensorischer Informationen sinnvoll zu sein. Der Begriff Pheromon wird nicht verschwinden, solange er die Faszination der Öffentlichkeit aufrecht erhält. Seine Verwendung für eine Klasse von chemischen Stoffen, die Informationen übermitteln, erscheint sinnvoll, aber die Definition ist wichtig, wenn der Begriff im wissenschaftlichen Diskurs nützlich sein soll. Eine zu starre Definition kann seine Anwendbarkeit auf reale Situationen so einschränken, dass er unbrauchbar wird. Wir wissen, dass selbst die archetypischen Insektenpheromone keine einzigartigen Chemikalien sind, die von einzelnen Arten verwendet werden, wie in einigen Definitionen angenommen wird. In ähnlicher Weise entwertet eine zu weit gefasste Definition den Begriff und macht ihn unbrauchbar.

Der Kern des Konzepts ist, dass eine bestimmte Chemikalie oder ein Komplex von Chemikalien eine Bedeutung vermittelt und daher identifiziert werden muss. Nicht-spezialisierte Funktionen des Geruchssystems von Säugetieren können eine einfache Assoziation zwischen einem Komplex von Chemikalien und einer externen Situation beinhalten, die eine spätere Erkennung ähnlicher Situationen ermöglicht. Bestimmte Chemikalien können mit bestimmten Objekten assoziiert werden, aber es besteht keine Notwendigkeit, die Chemikalien zu identifizieren, und die Assoziationen können neu zugewiesen werden. Dieser Mechanismus eignet sich weniger für die Kommunikation, bei der die Nachrichten besondere Bedeutungen haben. Vorprogrammierte Bedeutungen können Gerüchen in anderen Zusammenhängen zugewiesen werden, insbesondere bei wirbellosen Tieren, wo Individuen mit Hilfe spezialisierter Rezeptoren an das Auffinden und den Verzehr von Wirtspflanzen angepasst sein können (Rostelien et al., 2000). Dabei handelt es sich nicht um Pheromon-Kommunikation, da sie nicht gegenseitig vorteilhaft und nicht intra-spezifisch ist. Die Geruchskommunikation zwischen Blumen und bestäubenden Insekten ist von gegenseitigem Nutzen, aber ich würde sie nicht als pheromonal bezeichnen, weil sie artenübergreifend auftritt, auch wenn ihre evolutionären Mechanismen denen ähneln, die eine intra-spezifische, von gegenseitigem Nutzen geprägte Kommunikation aufrechterhalten.

Das Kriterium des gegenseitigen Nutzens für die Pheromonkommunikation schließt erlernte Reaktionen nicht aus, insbesondere nicht den Typ der Prägung, bei dem die Bedeutung unter besonderen Umständen zugewiesen wird. Es impliziert jedoch, dass die Bedeutung nicht unbegrenzt neu zugewiesen werden kann, dass es sich nicht nur um eine Assoziation handelt, obwohl es Fälle gibt, in denen beliebige Gerüche an die Stelle vorprogrammierter Reize treten können. Zum Beispiel können neugeborene Kaninchen, die bei ihrer ersten Fütterung einem handelsüblichen Parfüm ausgesetzt sind, den Geruch als Information nutzen, um das Verhalten der Brustwarzensuche auszulösen, das normalerweise durch das Pheromon der Mutter ausgelöst wird (Hudson, 1985). In diesem Fall handelt es sich bei der Chemikalie nicht um ein Pheromon, obwohl eine Reaktion, die normalerweise durch pheromonale Kommunikation ausgelöst wird, durch Konditionierung mit ihr verbunden wurde. Für die Reaktion auf das natürliche Pheromon ist keine Konditionierung erforderlich. Die Plastizität des Nervensystems von Säugetieren bei der Zuordnung von Input/Output-Routing erstreckt sich auf normalerweise stereotype Beziehungen wie diese Reaktionen oder das Augenblinzeln, das normalerweise durch einen Luftstoß ausgelöst wird, aber auf einen Ton konditioniert werden kann.

Das Kriterium des gegenseitigen Nutzens für Pheromone schließt auch emotionale (Stimmungs)-Veränderungen als gültige Reaktion nicht aus, selbst wenn diese sich nicht unmittelbar auf offenes Verhalten auswirken. Wir wissen, dass beim Menschen die Stimmung künftiges Verhalten beeinflussen kann (ein Zeichen für Informationsübertragung), und zuverlässige Verhaltensänderungen könnten evolutionäre Folgen haben. Andererseits reicht eine Stimmungsänderung bei Exposition gegenüber einer vom Menschen stammenden Chemikalie (Grosser et al., 2000; Jacob und McClintock, 2000) nicht aus, um ein Pheromon zu definieren. Es gibt viele biologische Chemikalien, von denen erwartet werden kann, dass sie Verhaltens- und Stimmungsänderungen hervorrufen. Einige dieser Reaktionen, wie die Vermeidung und der Ekel vor Fäkal- und Körpergerüchen, können kulturell bedingt sein. Ein gewisser Nutzen für den Empfänger, der die Übertragung von Parasiten vermeidet, kann mit der Vermeidung von Fäkalgerüchen verbunden sein, aber ein ähnlicher Nutzen in Bezug auf allgemeine Körpergerüche ist weniger wahrscheinlich, und ein Nutzen für den Sender scheint in beiden Fällen zweifelhaft, wenn keine eindeutige Botschaft übermittelt wird.

Es ist nicht immer einfach, in einem bestimmten Fall einen gegenseitigen Nutzen zu erkennen, aber das Kriterium bietet einen konzeptionellen Rahmen für das Verständnis des Aufbaus einer chemischen Kommunikation. Wenn es keine Kommunikation gibt, scheint es keinen Grund zu geben, einen speziellen Begriff zu verwenden. Wo ein gegenseitiger Vorteil nicht plausibel erscheint, ist Kommunikation verdächtig.

Was auch immer die Definition von Pheromonen sein mag, es gibt keinen Beweis dafür, dass Pheromone notwendigerweise vom VNO erkannt werden. Mehrere neuere Beispiele bei Tieren mit gut entwickeltem VNO machen dies deutlich. Die bereits erwähnte Reaktion neugeborener Kaninchen auf die Brustwarze der Mutter (Hudson und Distel, 1986) und die stehende Reaktion eines empfänglichen weiblichen Schweins auf das Pheromon des Männchens (Dorries et al., 1997) hängen beide vom Hauptgeruchssystem ab. Die Erkennung neugeborener Lämmer durch Mutterschafe scheint ebenfalls vom Hauptgeruchssystem abzuhängen (Levy et al., 1995), obwohl auch ein Beitrag des Vomeronasensystems berichtet wurde (Booth und Katz, 2000). Selbst wenn also eine authentische Pheromonreaktion beim Menschen dokumentiert werden sollte, wäre dies kein Beweis für ein funktionelles VNO.

Außerdem scheint eines der besten Beispiele für Hauptgeruchspheromone, das Brustwarzen-Suchverhalten bei Kaninchen, nicht erlernt zu werden, obwohl das gleiche Reaktionsmuster auf beliebige Gerüche konditioniert werden kann. Das Erkennen des Lammes durch ein Mutterschaf wird in den ersten Stunden nach der Geburt gelernt. Das Erkennen der Pheromonsignatur eines Partners bei der Schwangerschaftssperre oder dem „Bruce-Effekt“ bei Mäusen scheint ebenfalls erlernt zu sein, doch handelt es sich dabei um einen vomeronasalen Prozess. In beiden Fällen kann es durchaus sein, dass das Lernen in der Einprägung einer bestimmten Kombination aus einer begrenzten Anzahl von Signalen besteht. Dennoch können wir die vorprogrammierte, nicht gelernte Natur einer Reaktion auf ein chemisches Signal nicht als Diagnose für eine vomeronasale Beteiligung verwenden.

Best case: Das Vorhandensein eines funktionellen VNO beim Menschen würde weder durch das Vorhandensein oder Fehlen von Pheromonkommunikation beim Menschen noch, falls vorhanden, durch eines seiner Merkmale, wie z.B. erlernte oder nicht erlernte Reaktionen, ausgeschlossen werden.

Schlechtester Fall: Die Vomeronasalfunktion ist nicht notwendig, um irgendeinen Aspekt der chemischen Kommunikation beim Menschen zu erklären, und sie ist auch nicht notwendig für die pheromonale Kommunikation.

Meinung: Der Begriff „Pheromon“ ist nützlich, wenn er im Zusammenhang mit der für beide Seiten vorteilhaften pheromonalen Kommunikation definiert wird. Chemische Kommunikation findet beim Menschen statt. Ob sie in diesem Sinne pheromonal ist, muss noch geklärt werden. Das Vorhandensein oder Fehlen von Pheromonen und pheromonaler Kommunikation ist unabhängig von der Existenz und/oder Funktionalität eines menschlichen VNO.

Zusammenfassung: Beweise für die menschliche vomeronasale Funktion

Best case: Das VNO leistet einen kleinen, aber nicht unbedeutenden Beitrag zur menschlichen Kommunikation. Weitere Arbeiten unabhängiger Gruppen sind erforderlich, um die berichteten elektrischen und hormonellen Reaktionen zu bestätigen. Die Expression eines Rezeptor-Gens vom Vomeronasal-Typ beim Menschen lässt die Möglichkeit aufkommen, dass solche Gene der Chemosensitivität in der Vomeronasalregion zugrunde liegen.

Schlechtester Fall: Das VNO ist nicht vorhanden oder, falls vorhanden, weder chemosensitiv noch notwendigerweise funktionell in der Kommunikation. Die Beweise für Chemosensitivität sind schlecht dokumentiert und wurden nicht alle einer effektiven Peer Review unterzogen. Die Beweise für eine Kommunikationsfunktion könnten artefaktisch sein.

Stellungnahme: Das EVG ist ein Beweis für eine selektive und empfindliche Reaktion auf vom Menschen stammende Chemikalien, die sich in der Region des VNO befinden. Systemische autonome Reaktionen und emotionale Veränderungen, die durch Stimulation in dieser Region ausgelöst werden, deuten auf eine gewisse Chemosensitivität hin, auch wenn das anatomische Substrat schwer nachzuweisen ist und es sich wahrscheinlich nicht um herkömmliche VSNs handelt. Hätten wir nicht die positiven Beweise aus EVG, autonomen und psychologischen Reaktionen, würde ein vernünftiges wissenschaftliches Urteil die Rolle des Aufspürens von vom Menschen stammenden Chemikalien, die an der chemischen Kommunikation beteiligt sein könnten, dem Hauptgeruchssystem zuweisen. Die Beweise für die Funktion des Vomeronasensystems zu ignorieren, weil sie größtenteils mit kommerziellem Ballast behaftet sind, ist jedoch keine vernünftige wissenschaftliche Reaktion, wenn es keine Beweise für Fehler, Voreingenommenheit oder Betrug gibt. Eine unabhängige Untersuchung ist erforderlich, um die Ergebnisse und Annahmen der ursprünglichen Berichte zu prüfen, mit entsprechenden Kontrollen und einer vollständigen Beschreibung der experimentellen Details. Dies kann nicht auf den Seiten dieser oder einer anderen Zeitschrift geschehen.

Der Autor dankt der Redakteurin von Chemical Senses, Robyn Hudson, für die Anregung des Themas und den Kollegen, die zu zahlreich sind, um sie zu nennen, für die anregenden Diskussionen zu diesem Thema. Darüber hinaus danke ich zwei anonymen Chemical Senses-Rezensenten für hilfreiche Vorschläge zur Verbesserung des Manuskripts. Diese Arbeit wurde durch einen Zuschuss des NIDCD (DC-00906) unterstützt.