Nachdem er 1944 und 1945 kurz bei den Newark Eagles in der Negro National League gespielt hatte, unterschrieb Newcombe bei den Dodgers. Zusammen mit Catcher Roy Campanella spielte Newcombe 1946 für die Nashua Dodgers in der New England League, das erste rassisch integrierte Baseballteam der USA im 20. Er spielte 1947 weiter für Nashua, bevor er 1948 zu den Montreal Royals in der Class AAA International League befördert wurde.
Newcombe debütierte am 20. Mai 1949 für Brooklyn und war damit nach Dan Bankhead und Satchel Paige der dritte afroamerikanische Pitcher in den Major Leagues. Effa Manley, die Geschäftsführerin der Eagles, stimmte zu, dass Branch Rickey von den Dodgers Newcombe unter Vertrag nahm. Manley wurde für die Entlassung von Newcombe nicht entschädigt:S.288 Er verhalf den Dodgers sofort zum Meistertitel, da er siebzehn Siege errang, die Liga bei den Shutouts anführte und 32 aufeinanderfolgende torlose Innings spielte. Er gehörte auch zu den ersten vier schwarzen Spielern, die in ein All-Star-Team berufen wurden, zusammen mit den Teamkollegen Jackie Robinson und Roy Campanella sowie Larry Doby von den Indians. Newcombe wurde sowohl von The Sporting News als auch von der Baseball Writers‘ Association of America zum Rookie of the Year gewählt. Im Jahr 1950 gewann er 19 Spiele, in der folgenden Saison 20 und führte 1951 die Liga bei den Strikeouts an. Im denkwürdigen Playoff-Spiel zwischen den Dodgers und den Giants am Ende der Saison 1951 wurde Newcombe am Ende des neunten Innings von Ralph Branca abgelöst, als Clyde Sukeforth Manager Chuck Dressen anwies, Branca ins Spiel zu bringen. Branca überließ dann Bobby Thomson den Walk-Off-Home-Run, der den Giants den Wimpel bescherte.
Nach zwei Jahren Militärdienst während des Koreakriegs erlebte Newcombe 1954 eine enttäuschende Saison mit einer Bilanz von 9-8 und einem Earned-Run-Durchschnitt von 4,55, kehrte aber im nächsten Jahr zu seiner Form zurück, indem er in der NL sowohl bei den Siegen als auch beim Earned-Run-Durchschnitt mit Werten von 20-5 und 3,20 den zweiten Platz belegte, während die Dodgers ihre erste World Series in der Geschichte der Franchise gewannen. Eine noch bessere Saison hatte er 1956 mit 27-7, 139 Strikeouts und einem ERA von 3,06, fünf Shutouts und 18 kompletten Spielen, womit er das zweite Jahr in Folge die Liga in Bezug auf die Gewinnquote anführte. Er wurde zum MVP der National League ernannt und erhielt den allerersten Cy Young Award, der damals an den besten Pitcher der gesamten Major Leagues verliehen wurde. Er war der einzige Spieler, der den MVP, den Cy Young und den Rookie of the Year Award gewann, bis Justin Verlander 2011 das gleiche Kunststück gelang. In der World Series 1956 hatte Newcombe einen schweren Stand. In Spiel 2 wurde Newcombe durch einen Grand Slam von Yogi Berra im zweiten Inning aus dem Spiel geworfen. Newcombe verließ noch während des Spiels den Baseballplatz und griff Michael „Buster“ Brown an, einen Parkplatzwächter vor dem Ebbets Field in Brooklyn. Er war der unterlegene Werfer in Spiel 7. Berra, der in der Serie drei Homeruns gegen ihn erzielte, schlug zwei davon in Spiel 7. Die Yankees und Johnny Kucks gewannen mit 9:0.
Nach dem Umzug der Dodgers nach Los Angeles startete Newcombe 1958 mit 0:6, bevor er im Laufe der Saison für Steve Bilko, Johnny Klippstein und zwei noch zu benennende Spieler an die Cincinnati Reds verkauft wurde. Bei den Cincinnati Reds erzielte er eine Bilanz von 24-21, bis sein Vertrag Mitte 1960 an Cleveland verkauft wurde. In Cleveland beendete er die Saison mit einer Bilanz von 2:3, bevor er entlassen wurde und seine Karriere in der Major League beendete. Newcombe räumte ein, dass Alkoholismus eine wichtige Rolle beim Niedergang seiner Karriere spielte.
Am 28. Mai 1962 unterschrieb Newcombe bei den Chunichi Dragons der Nippon Professional Baseball’s Central League. Newcombe spielte eine Saison in Japan, wobei er sich die Zeit als Outfielder und First Baseman aufteilte und nur in einem Spiel pitchte. In 81 Spielen schlug er .262 mit 12 Homeruns und 43 Runs Batted In (RBIs).
In seiner zehnjährigen Major-League-Karriere verzeichnete Newcombe eine Bilanz von 149-90, mit 1.129 Strikeouts und einem ERA von 3,56, 136 kompletten Spielen und 24 Shutouts in 2.154 Innings. Neben seinen Pitching-Fähigkeiten war Newcombe auch ein gefährlicher Schlagmann, der in der Saison 1955 sieben Homeruns schlug. Er schlug .271 (neuntbester Durchschnitt in der Geschichte unter den Pitchern), mit 15 Homeruns, 108 RBIs, 238 Hits, 33 Doubles, drei Triples, 94 Runs und acht gestohlenen Bases.