David M. Euhus, MD
Für viele Jahre nach der Kommerzialisierung des Multigen-Panel-Tests für das erbliche Brust- und Eierstockkrebs-Syndrom blieben BRCA1 und BRCA2 die am häufigsten identifizierten pathologischen Varianten. Jüngste Studien haben ergeben, dass Varianten in anderen Genen als BRCA1 oder BRCA2 inzwischen 56 % bis 71 % der pathogenen Varianten ausmachen, die bei Frauen, bei denen kürzlich Brustkrebs diagnostiziert wurde, identifiziert wurden. Die meisten dieser Varianten treten in PALB2, CHEK2 oder ATM auf. Kliniker, die Patientinnen mit diesen Mutationen beraten, müssen darauf vorbereitet sein, Fragen zur risikomindernden Mastektomie, zur Sicherheit der Strahlentherapie nach der Brusterhaltung, zum Risiko anderer Krebsarten und zur Frage, ob die Variante bei Entscheidungen über systemische Therapien berücksichtigt werden sollte, zu beantworten.
Die erste Aufgabe, wenn man mit einem positiven Gentest konfrontiert wird, besteht darin, das Krebsrisiko zu quantifizieren. Im Allgemeinen entspricht das kontralaterale Brustkrebsrisiko dem Brustkrebsrisiko, das mit einer bestimmten Mutation in Verbindung gebracht wurde. Es gibt keinen einzigen Risikowert, der jedem Gen zugeordnet werden kann, aber in der Literatur finden sich zahlreiche Punktschätzungen des Risikos, die einen vernünftigen Ausgangspunkt für Überlegungen zum Risiko darstellen.
Punktschätzungen des Lebenszeit-Brustkrebsrisikos für eine 40-jährige nicht betroffene Frau liegen bei etwa 40 % für PALB2, 35 % für ATM und 22 % für CHEK2 (Tabelle). Die Penetranz ist jedoch je nach Typ der Variante und der Familienanamnese sehr unterschiedlich. Frame-Shifting-Nonsense-Varianten (in der Regel Insertion oder Deletion einer Anzahl von Nukleotiden, die kein Vielfaches von 3 ist, was oft zu einem frühen Stopp-Codon führt) sind im Allgemeinen mit einem höheren Risiko verbunden als Missense-Mutationen (Nukleotid-Substitutionen, die die Aminosäuresequenz verändern können oder auch nicht).
Für PALB2 liegt das Brustkrebsrisiko zwischen 20% und 90%. PALB2 wird zunehmend als ein Hochrisiko-Gen ähnlich wie BRCA2 anerkannt. Für ATM gibt es Hinweise darauf, dass nur Varianten, die im homozygoten Zustand Ataxie-Telangiektasie verursachen können, meist Nonsense-Mutationen, das Brustkrebsrisiko im heterozygoten Zustand erhöhen. Die Schätzungen des Brustkrebsrisikos für ATM reichen von 18 % bis 60 %, je nach Art der Variante. CHEK2 scheint ein Gen mit moderatem Risiko zu sein, wobei das Brustkrebsrisiko je nach der spezifischen Variante und der Familienanamnese zwischen 15 % und 44 % liegt. Das Risiko kann bei Frauen, bei denen in der Familiengeschichte Brustkrebs bei Verwandten ersten und zweiten Grades aufgetreten ist, über 40 % betragen. Frauen mit Nonsense-Mutationen in PALB2, ATM oder CHEK2 und einer ausgeprägten Familienanamnese haben ein kontralaterales Brustkrebsrisiko, das eine Diskussion über eine bilaterale Mastektomie rechtfertigt. Nahezu jede Frau mit einer PALB2-, ATM- oder CHEK2-Mutation erreicht ein Risikoniveau, das eine Diskussion über eine Magnetresonanztomographie (MRT) der Brust rechtfertigt. Eine Ausnahme bildet die häufige CHEK2-Variante, die nur selten ein lebenslanges Brustkrebsrisiko von mehr als 20 % mit sich bringt.
PALB2-, CHEK2- und ATM-assoziierte Brustkrebse sind in der Regel Östrogenrezeptor-positiv und können mit den gleichen chirurgischen Optionen behandelt werden wie sporadische Brustkrebse. Patienten mit Ataxie-Telangiektasie, die durch zwei Varianten des ATM-Gens verursacht wird, reagieren überempfindlich auf Strahlung, und es wurde befürchtet, dass dies auch bei Patienten mit Brustkrebs mit einer Variante der Fall sein könnte. In einer Studie wurde festgestellt, dass ATM-Heterozygote, die brusterhaltend und mit einer Ganzbrustbestrahlung behandelt wurden, im Vergleich zu Frauen, die keine Bestrahlung erhielten, ein geringfügig erhöhtes kontralaterales Brustkrebsrisiko hatten (Odds Ratio, 2,8). Man vermutet, dass dieser Effekt auf die seitliche Streuung der Strahlung zurückzuführen ist. Andere Studien haben die akute und verzögerte Strahlentoxizität im Zusammenhang mit heterozygoten ATM-Varianten untersucht. Diese Studien waren nicht überzeugend. Zum gegenwärtigen Zeitpunkt wird in den Leitlinien nicht vor einer brusterhaltenden Strahlentherapie bei ATM-Heterozygoten gewarnt.
Auswirkung pathogener Varianten von PALB2, CHEK2 oder ATM10
aPopuläre Punktschätzung für das Lebenszeitrisiko (beobachteter Bereich).
bMost consistently observed
GENES ACTIVE IN THE BRCA-ASSOCIATED DNA REPAIR PATHWAY10
Neben Brustkrebs gibt es einige Hinweise, dass PALB2, CHEK2 und ATM das Risiko für andere Krebsarten erhöhen können. Für PALB2 sind vor allem Bauchspeicheldrüsenkrebs und Brustkrebs bei Männern zu nennen. Bei CHEK2 sind es Dickdarm- und Nierenkrebs. Bei ATM handelt es sich um Eierstock-, Nieren-, Bauchspeicheldrüsen- und Lungenkrebs. Es ist wichtig zu erkennen, dass es einen Unterschied zwischen einem statistisch signifikant erhöhten Risiko und einem klinisch signifikant erhöhten Risiko gibt. Einige haben sich für zusätzliche Vorsorgeuntersuchungen ausgesprochen, wenn das Lebenszeitrisiko für eine Krebserkrankung 5 % übersteigt. Dies ist nicht ratsam. Ein erfolgreiches Krebs-Screening erfordert einen Test mit einer Sensitivität und Spezifität, die auf die Inzidenz okkulter Erkrankungen in der untersuchten Population abgestimmt ist, um übermäßige falsch-positive Ergebnisse zu vermeiden. Darüber hinaus muss nachgewiesen werden, dass eine gut verträgliche Intervention das Fortschreiten der betreffenden Krankheit unterbricht, wenn sie frühzeitig erkannt wird. Jeder medizinische Test birgt ein gewisses Risiko für den Patienten. Ein Screening kann nur dann empfohlen werden, wenn klar ist, dass der Nutzen die Nachteile überwiegt. Dazu muss die Wahrscheinlichkeit des Nutzens (z. B. verringerte Sterblichkeit) gegen die Häufigkeit und Schwere des Schadens abgewogen werden.
Pathway Suggests Therapeutic Implications
Zum Beispiel ist die Mammographie mit einer hohen Häufigkeit von Schäden geringer Intensität verbunden (z. B. Rückrufe, Biopsien und Überdiagnosen), aber es wurde überzeugend nachgewiesen, dass sie die Brustkrebssterblichkeit bei Frauen über 50 Jahren verringert. Umgekehrt kann die MRT-Untersuchung der Bauchspeicheldrüse oder die endoskopische Ultraschalluntersuchung der Bauchspeicheldrüse mit schwerwiegenden Schäden in Form von Bauchspeicheldrüsenbiopsien oder unnötigen Pankreatikoduodenektomien verbunden sein. Wenn das Screening in einer Population mit unzureichender Krankheitsinzidenz durchgeführt wird oder wenn nachfolgende Interventionen das Fortschreiten der Krankheit nicht zuverlässig unterbrechen, überwiegt der Schaden bei weitem den Nutzen. Mehr Tests sind nicht unbedingt besser. Für Trägerinnen von PALB2-, CHEK2- oder ATM-Varianten kann kein spezielles Krebsscreening, abgesehen von der MRT der Brust, empfohlen werden.PALB2, CHEK2 und ATM sind alle Teil des DNA-Reparaturweges, der von BRCA1 gesteuert wird (Abbildung). Es ist seit einiger Zeit bekannt, dass BRCA1- und BRCA2-assoziierte Brustkrebsarten Defizite bei der Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen aufweisen, was sie empfindlicher gegenüber platinbasierter Chemotherapie und PARP-Hemmung macht. Derzeit laufen mehrere klinische Studien, die diese Defizite bei der DNA-Reparatur ausnutzen. Aufgrund des Erfolgs mit BRCA1- und BRCA2-Trägern werden in einigen dieser Studien auch Träger von PALB2-, CHEK2- und ATM-Mutationen untersucht.
Tumore mit DNA-Reparaturdefiziten, die den Defiziten ähneln, die bei BRCA1- oder BRCA2-assoziierten Tumoren festgestellt wurden, werden als „BRCAness“ bezeichnet, und man geht davon aus, dass dies das Ansprechen auf Platinmedikamente und PARP-Inhibitoren vorhersagt. Kürzlich wurde festgestellt, dass BRCA1- und BRCA2-assoziierte Brustkrebse ein bestimmtes Muster von Basensubstitutionsmutationen aufweisen, das als „Signature 3“ bezeichnet wird. PALB2-assoziierte Brustkrebse sind Signature 3 positiv, CHEK2- und ATM-assoziierte Brustkrebse hingegen nicht. Dies macht es wahrscheinlich, dass eine PALB2-Mutation, nicht aber eine CHECK2- oder ATM-Mutation, eine besondere Empfindlichkeit gegenüber einer platinbasierten Chemotherapie voraussagt.
PARP-Inhibitoren greifen in die DNA-Einzelstrangbruchreparatur ein. Zwei neue Klassen von Medikamenten, die ebenfalls auf die Reparatur von Einzelstrangbrüchen abzielen, sind die ATR-Checkpoint-Kinase-1-Inhibitoren und die CHK1-Inhibitoren. Es ist noch nicht bekannt, ob ATM- oder CHEK2-Mutationen das Ansprechen auf diese Mittel vorhersagen.
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