Eine bahnbrechende Klasse von Immuntherapeutika verlängert die Überlebensraten bei Melanomen

Als Jedd Wolchok vor 20 Jahren begann, auf dem Gebiet des Melanoms zu arbeiten, lag die durchschnittliche Lebenserwartung eines Patienten mit fortgeschrittener Krankheit bei sechs oder sieben Monaten.

Jetzt ist sein Wartezimmer voll von Menschen, die im dritten oder vierten Jahr zur Nachuntersuchung kommen und ihre Überlebensgeschichten mit den neu diagnostizierten Patienten teilen, was ihnen Hoffnung gibt, wo noch vor einem Jahrzehnt wenig war.

„Das gibt Ihnen ein Gefühl für die menschlichen Auswirkungen“, sagt Wolchok, ein medizinischer Onkologe und Direktor des Parker Institute for Cancer Immunotherapy am Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York, das im Nature Index den fünften Platz bei den Krebsforschungsergebnissen belegt.

Transformative Behandlung

Hinter dieser Veränderung der Überlebensraten beim Melanom steht eine Klasse von Medikamenten, die so genannten Checkpoint-Inhibitoren, von denen das erste vor neun Jahren zugelassen wurde. Checkpoint-Inhibitoren sind eine Form der Krebsimmuntherapie – Behandlungen, die die Immunantwort auf Krebszellen stimulieren. Checkpoint-Inhibitoren sind nicht die erste Form der Krebsimmuntherapie, aber sie gehören bisher zu den erfolgreichsten, insbesondere bei Melanomen. Auch bei Lungen- und Harnwegskrebs haben sie großen Erfolg. „Das Melanom ist die Krebsart, die am empfindlichsten auf Checkpoint-Inhibitoren reagiert“, sagt James Larkin, medizinischer Onkologe am Royal Marsden Hospital in London. Aber niemand weiß genau, warum. Einige Patienten sprechen gut auf Checkpoint-Inhibitoren an, andere dagegen überhaupt nicht, und zwar aus Gründen, die ebenfalls noch nicht bekannt sind.

Checkpoint-Inhibitoren verhindern, dass Tumorzellen die zelluläre Immunantwort, die sie eigentlich beseitigen sollte, unterwandern und damit umgehen. Ihre Entdeckung erfolgte Ende der 90er Jahre, als zwei Forschergruppen aus den Vereinigten Staaten und Japan eine Reihe von Wechselwirkungen zwischen Zelloberflächenrezeptoren und Proteinen entdeckten, die zum Absterben von T-Zellen des Immunsystems führten.

T-Zellen sind die Zellen, die normalerweise den Kampf gegen Krebs und andere Bedrohungen anführen würden. Sie haben auf ihrer Oberfläche einen Rezeptor namens PD-1 (Programmed Cell Death Protein 1). Wenn dieser Rezeptor aktiviert wird, löst er den Bruch der T-Zelle aus – einer der vielen Kontrollpunkte, die sich entwickelt haben, um das Immunsystem vor einer Überreaktion zu schützen.

Das Protein, das diesen Rezeptor aktiviert, ist PD-L1 (PD-Ligand 1). Es hat sich herausgestellt, dass viele menschliche Krebsarten ebenfalls PD-L1 produzieren, den Faktor, den Tumore nutzen, um den Checkpoint zu kapern und den T-Zell-Todesrezeptor zu aktivieren, um die Reaktion gegen sie zu stoppen.

Wissenschaftler haben gezeigt, dass die Hemmung dieses vom Tumor gekaperten Checkpoints eine Immunantwort gegen den Tumor auslösen kann.

A sense of possibility

Das erste Checkpoint-Inhibitor-Medikament, Ipilimumab, wurde im März 2011 von der US-amerikanischen Gesundheitsbehörde FDA für die Behandlung von Melanomen zugelassen, die sich ausgebreitet hatten oder chirurgisch nicht behandelt werden konnten. Im Vergleich zu einem Melanom-Impfstoff, der ebenfalls als neuer Therapieansatz erprobt wird, verbesserte das Medikament die Überlebensraten erheblich. Obwohl es nur bei etwa einem von fünf Patienten wirkte, waren die Vorteile bei diesen Patienten dramatisch, sagt Larkin. „

Auf Pilimumab folgte im September 2014 Pembrolizumab und nur drei Monate später Nivolumab. Alle diese und neuere Checkpoint-Inhibitoren sind inzwischen weit verbreitet, obwohl sie für die Patienten teuer sind, insbesondere in Ländern ohne öffentliche Krankenversicherung. Eine intravenöse Checkpoint-Inhibitor-Therapie kann 150.000 bis 250.000 US-Dollar pro Jahr kosten.

Die spektakulärsten Ergebnisse mit der Checkpoint-Inhibitor-Therapie wurden bisher in Studien erzielt, in denen zwei verschiedene Checkpoint-Inhibitoren wie Ipilimumab und Nivolumab kombiniert wurden. Larkin und Wolchok waren beide an der CheckMate 067-Studie beteiligt, die im Juli 2013 begann und Ipilimumab allein mit Nivolumab allein und mit Ipilimumab plus Nivolumab bei 945 Patienten mit fortgeschrittenem, unbehandeltem Melanom verglich.

„Es war eine Blindstudie, man wusste also nicht, welche Behandlung die Patienten bekamen“, sagt Larkin. „

Die Kombination war so erfolgreich, dass eine Ende 2019 im New England Journal of Medicine veröffentlichte Arbeit zeigte, dass 52 % der Patienten nach fünf Jahren noch am Leben waren, verglichen mit 44 % der Patienten, die nur Nivolumab erhielten, und 26 % der Patienten, die nur Ipilimumab erhielten (J. Larkin et al. N. Engl. J. Med. 381, 1535-1546; 2019). Wie so oft bei klinischen Studien wurden Checkpoint-Inhibitoren zunächst an den am stärksten betroffenen Patienten getestet, also an solchen, deren Krebs mit einer Operation nicht behandelbar war oder die trotz bestehender Behandlungen gestreut hatten. Doch mit jeder neuen Studie, die noch nie dagewesene Überlebensraten zeigte, stellte sich die Frage, ob diese Medikamente nicht schon in einem früheren Stadium der Krankheit eingesetzt werden sollten, noch bevor sie sich ausgebreitet hatte.

Grant McArthur, ein medizinischer Onkologe und Leiter des Labors für molekulare Onkologie am Peter MacCallum Cancer Centre in Melbourne, Australien, sagt, dass Checkpoint-Inhibitoren einen Paradigmenwechsel in der Behandlung des Melanoms herbeigeführt haben. „Wir sehen Patienten, die sich früher großen, komplexen chirurgischen Eingriffen unterziehen mussten, die mit erheblicher Morbidität verbunden sind, und die jetzt mit den Immun-Checkpoint-Inhibitoren beginnen“, sagt er. „Die Idee, dass die Immuntherapie die Operation ersetzen könnte, wird zum ersten Mal in Erwägung gezogen.“

Es gibt nicht nur gute Nachrichten. Checkpoint-Inhibitoren haben einige potenziell schwerwiegende Nebenwirkungen, die oft auf eine überaktive Immunreaktion zurückzuführen sind, die mit Entzündungen in Darm, Lunge, Herz, Haut und anderen Organen einhergeht. Und etwa die Hälfte der Patienten mit fortgeschrittener Krankheit spricht nicht so spektakulär oder überhaupt nicht auf Checkpoint-Inhibitoren an.

Einige überleben länger, als sie es ohne Behandlung getan hätten, oder haben einen längeren Zeitraum, bis ihre Krankheit fortschreitet. In der CheckMate 067-Studie wurde jedoch festgestellt, dass 48 % der Patienten trotz der Behandlung mit einer Kombination von Checkpoint-Inhibitoren innerhalb von fünf Jahren gestorben waren. Die Frustration darüber, dass niemand dies erklären kann, ist spürbar. Es ist ein aktives Forschungsgebiet, und es gibt erste Hinweise darauf, was die ausschlaggebenden Faktoren sein könnten. Ein Anhaltspunkt ist, dass die Menschen, die am meisten von den Checkpoint-Inhibitoren zu profitieren scheinen, diejenigen sind, deren Immunsystem sich bereits wehrt, wenn sie mit der Behandlung beginnen, sagt Wolchok.

„Der beste Beweis dafür stammt aus Pathologiestudien, die gezeigt haben, dass Tumore, die bereits T-Zellen in sich tragen, am besten ansprechen“, sagt er. „Was die Checkpoint-Inhibitoren im Allgemeinen bewirken, ist, dass eine bereits vorhandene Immunantwort effektiver wird.“

Es gibt auch Hinweise darauf, dass Patienten mit Krebserkrankungen, die durch eine bestimmte genetische Bedingung, die sogenannte Mismatch-Reparatur-Defizienz, verursacht werden, tatsächlich besser auf Checkpoint-Inhibitoren ansprechen, unabhängig von ihrer Krebsart.

Into the unknown

Ein weiteres Merkmal, das mit besseren Ansprechraten verbunden zu sein scheint, ist die sogenannte Mutationslast des Tumors, also die Anzahl der genetischen Mutationen im Genom des Krebses einer Person. Genauso wie die Exposition gegenüber Zigarettenrauch die Mutationen verursacht, die bei Lungenkrebs üblich sind, verursacht die Exposition gegenüber ultravioletter Strahlung eine Reihe von Mutationen, die bei Hautkrebs üblich sind. Bei Personen mit Hautkrebs, der an Körperstellen wächst, die weniger der Sonne ausgesetzt sind, ist die Mutationslast jedoch geringer, und das scheint sie weniger wahrscheinlich auf Checkpoint-Inhibitoren ansprechen zu lassen.

„Die Hypothese ist, dass Krebserkrankungen, die viele Mutationen aufweisen, viele abnormal aussehende Proteine haben, wodurch sie anders aussehen als die normale Zelle, aus der sie entstanden sind“, sagt Wolchok. „Das ist etwas, was das Immunsystem zu Beginn der Behandlung erkennen kann.“

Ist es angesichts der Überlebensraten von Patienten, die auf Checkpoint-Inhibitoren ansprechen, an der Zeit, von einer Heilung des Melanoms zu sprechen? Onkologen hüten sich vor diesem Wort und sprechen lieber von Langzeitüberleben, was bei Melanomen an sich ein neues Konzept ist.

„Wenn man eine Krankheit nicht mehr hat, bei der man vor 20 Jahren eine Überlebenszeit von sechs bis neun Monaten hatte, und es stellt sich heraus, dass man ein Langzeitüberlebender ist, wie sieht das dann aus?“ fragt Larkin. „Die Heilung von metastasierenden soliden Tumoren ist etwas, mit dem wir uns noch nie beschäftigt haben.“