Veränderungen in einigen Genen können allein Vorhofflimmern verursachen, während Veränderungen in anderen Genen in Kombination mit einer Vielzahl von Umwelt- und Lebensstilfaktoren das Risiko einer Person, diese Krankheit zu entwickeln, beeinflussen. Familiäres Vorhofflimmern entsteht oft durch seltene Mutationen in einzelnen Genen. Diese Fälle machen jedoch nur einen kleinen Teil aller Personen mit Vorhofflimmern aus.
Das erste einzelne Gen, das mit familiärem Vorhofflimmern in Verbindung gebracht wurde, war KCNQ1, das Anweisungen für die Herstellung eines Kanals
liefert, der in der äußeren Membran von Herzmuskelzellen eingebettet ist. Dieser Kanal transportiert positiv geladene Kaliumatome (Ionen) aus den Zellen heraus. Im Herzmuskel spielt dieser Ionentransport eine entscheidende Rolle für die Aufrechterhaltung des normalen Herzrhythmus. Seit dieser Entdeckung wurden seltene genetische Varianten in anderen Ionenkanalgenen gefunden, die familiäres Vorhofflimmern verursachen. Mutationen in Ionenkanalgenen führen zur Bildung veränderter Kanäle, die den Ionenfluss durch die äußere Zellmembran entweder verstärken oder vermindern und die Art und Weise, wie das Herz schlägt, verändern können.
Mutationen in anderen Arten von Genen haben sich ebenfalls als Ursache für familiäres Vorhofflimmern erwiesen. Einige dieser Gene enthalten Anweisungen für die Herstellung von kardialen Transkriptionsfaktoren, die die Aktivität bestimmter Gene regulieren, die an der Bildung und Entwicklung des Herzens vor der Geburt beteiligt sind. Andere Gene liefern Anweisungen für die Herstellung von Teilen der Strukturelemente des Herzmuskels, wie z. B. Sarkomere. Diese Strukturen sind notwendig, damit sich der Herzmuskel zusammenziehen und die Pumpleistung des Herzens erbringen kann. Mutationen in diesen Nicht-Ionenkanal-Genen haben eine Vielzahl von Auswirkungen auf die Struktur und Funktion des Herzmuskels, die alle zu einem anormalen Herzschlag führen können.
Die meisten Fälle von Vorhofflimmern werden nicht durch vererbte Mutationen in einzelnen Genen verursacht. Allerdings scheinen relativ häufige Variationen (Polymorphismen) in mehr als zwei Dutzend Genen die Wahrscheinlichkeit zu beeinflussen, die Krankheit zu entwickeln. Jeder dieser Polymorphismen hat für sich genommen nur eine geringe Auswirkung auf das Gesamtrisiko einer Person, aber eine Person kann mehrere Polymorphismen aufweisen, die zusammen eine erhebliche Auswirkung haben. Zu den Risikofaktoren für Vorhofflimmern gehören neben diesen häufigen genetischen Variationen auch Bluthochdruck (Hypertonie), Diabetes mellitus, ein früherer Schlaganfall oder eine Ansammlung von Fettablagerungen und narbigem Gewebe in der Arterienauskleidung (Atherosklerose). Die Forscher arbeiten daran, herauszufinden, wie eine Kombination aus genetischen Veränderungen, Umwelteinflüssen und Lebensstilfaktoren zum Risiko einer Person, Vorhofflimmern zu entwickeln, beiträgt.