Die multifaktorielle Pathogenese von Autoimmunkrankheiten ist weithin bestätigt worden; in der Tat unterstreichen mehrere Beweise die Interaktion zwischen genetischen und Umweltfaktoren bei der Entwicklung von Autoimmunität. Das höhere Konkordanzverhältnis zwischen eineiigen Zwillingen im Vergleich zu zweieiigen Zwillingen oder anderen Geschwistern bestätigt die Rolle genetischer Faktoren bei der Entstehung vieler Autoimmunkrankheiten. In jüngerer Zeit haben genomweite Assoziationsstudien die Identifizierung mehrerer genetischer Loci ermöglicht, die nicht nur mit der Krankheitsanfälligkeit, sondern auch mit spezifischen klinischen Manifestationen oder Ergebnissen in Verbindung gebracht werden. Die Proteine, die von Genen kodiert werden, die mit Autoimmunerkrankungen assoziiert sind, sind an verschiedenen Entzündungsmechanismen beteiligt, wie z. B. Antigenpräsentation, Typ-I-Interferon, Toll-like-Rezeptor und NF-κB-Signalübertragung, B- und T-Zell-Funktion, Apoptose und Beseitigung von Zelltrümmern und Immunkomplexen. Genetische Varianten könnten Modifikationen der Proteine in Bezug auf die Produktionsrate und die Funktion bewirken, was zu Veränderungen bei den entsprechenden Prozessen führen könnte. Darüber hinaus sind verschiedene Autoimmunkrankheiten mit denselben genetischen Veränderungen verbunden, was auf einen gemeinsamen genetischen Weg zum Verlust der Toleranz und zur Auslösung von Autoimmunität hindeutet.
Das vorliegende Sonderheft enthält zwei Übersichtsarbeiten und 12 Forschungsartikel, die sich auf Aspekte konzentrieren, die mit genetischen Faktoren bei der Bestimmung der Anfälligkeit für Autoimmunkrankheiten und des Phänotyps zusammenhängen. Interessanterweise wurden neben den klassischen Autoimmunerkrankungen wie dem systemischen Lupus erythematodes (SLE) und dem Sjögren-Syndrom (SjS) auch andere untersucht, was dieses Sonderheft noch interessanter macht. Mit Blick auf das breite Spektrum von Genetik und Autoimmunität wurde die Rolle der HLA-DRB1-Allele in einer großen Kohorte von Patienten mit verschiedenen Autoimmunkrankheiten untersucht, wobei Assoziationen zwischen spezifischen Allelen und verschiedenen Krankheiten sowie die Unterrepräsentation von HLA-DRB13 bei allen untersuchten Krankheiten festgestellt wurden. In einer kürzlich erschienenen Arbeit wurde diese Rolle des HLA-DRB13 bestätigt, indem gezeigt wurde, dass einige Allele mit dem Schutz vor ACPA-positiver RA assoziiert sind, jedoch nicht mit einem signifikanten Schutz vor ACPA bei Personen ohne RA. Diese Daten deuten darauf hin, dass HLA-DRB13 hauptsächlich das Auftreten von ACPA-positiver RA bei ACPA-positiven Nicht-RA-Personen beeinflusst.
Darüber hinaus enthält das Sonderheft eine interessante Bewertung der familiären Aggregation von Verwandten ersten Grades sowie Segregationsanalysen in Familien mit Autoimmunerkrankungen. Polyautoimmunität und multiples Autoimmun-Syndrom scheinen voneinander abhängige Merkmale zu sein, während Geschlecht, Alter und Alter des Krankheitsbeginns zusammenhängende Faktoren sind, die ebenfalls Einfluss auf die Autoimmunität haben.
Fünf Studien befassten sich mit der Rolle genetischer Faktoren bei der Anfälligkeit und den Phänotypen von SLE. Insbesondere wurde der Zusammenhang zwischen den Polymorphismen des GABRP-Gens (Gamma-Aminobuttersäure-Rezeptor-Untereinheit pi), neurologischen Erkrankungen und der Anfälligkeit für SLE untersucht, wobei signifikante Unterschiede in Bezug auf die Häufigkeit der Genotypen (rs929763, rs732157 und rs3805455) bei SLE-Patienten im Vergleich zur Kontrollgruppe festgestellt wurden. In dieser Ausgabe wurden die ersten Hinweise auf die Rolle von Polymorphismen des zyklischen AMP-responsiven Element-Modulators α (CREMα) bei der Anfälligkeit für SLE gegeben. CREM-Proteine gehören zur Leuzin-Zipper-Protein-Superfamilie der nuklearen Transkriptionsfaktoren und wirken als Regulatoren der cAMP-vermittelten Signaltransduktion. Ausgehend von dem Nachweis einer Überexpression von CREMα in T-Zellen von SLE-Patienten scheinen spezifische CREMα-SNPs (rs2295415, rs1057108) mit einer SLE-Anfälligkeit assoziiert zu sein.
Genetische Faktoren werden nicht nur mit einer SLE-Anfälligkeit, sondern auch mit spezifischen Krankheitsphänotypen in Verbindung gebracht: Die bisher veröffentlichten Daten stammen aus der Analyse kleiner Kohorten, die keine schlüssigen Ergebnisse ermöglichten. Bemerkenswerterweise konzentrierte sich die Mehrzahl der bisher veröffentlichten Studien zu diesem Zusammenhang auf den Einfluss genetischer Faktoren bei der Bestimmung der Nierenmanifestationen. In dieser Sonderausgabe wird mit Hilfe eines neuen systemischen genetischen Ansatzes ein Zusammenhang zwischen ATG5-SNPs und Lupusnephritis aufgezeigt.
Darüber hinaus ist die Expansion von B-regulatorischen Zellen bei SLE-Patienten ein faszinierendes Thema. Es wurde festgestellt, dass diese Zelluntergruppe, die durch eine hohe Expression von IL-10 gekennzeichnet ist, bei SLE-Patienten vermehrt vorkommt und mit der Krankheitsaktivität korreliert. Dieses Ergebnis deutet darauf hin, dass die Vermehrung dieser Zellen den Versuch der regulatorischen Immunantwort darstellen könnte, die Selbsttoleranz aufrechtzuerhalten und die Krankheitsaktivität des SLE zu unterdrücken. Andere systemische und organspezifische Autoimmunerkrankungen wurden ebenfalls mit genetischen Faktoren in Verbindung gebracht. Bei der SjS- und SjS-verwandten Lymphomagenese wurde das Sjögren-Syndrom mit genetischen Varianten im Locus des Haupthistokompatibilitätskomplexes (MHC) in Verbindung gebracht. Darüber hinaus wurden auch genetische Varianten außerhalb des MHC-Lokus beschrieben, z. B. solche, die Gene des Typ-I-Interferon-Signalwegs, der NF-κB-Signalübertragung, der B-Zell- und T-Zell-Funktion sowie Methylierungsprozesse betreffen.
Zwei weitere Studien untersuchten pädiatrische Autoimmunerkrankungen wie die juvenile idiopathische Arthritis (JIA) und die Autoimmunhepatitis (AIH). Es wurde ein Zusammenhang zwischen einer schlechten Prognose bei JIA-Patienten und dem TRAF1/C5-Genlocus vermutet, obwohl größere Studien erforderlich sind, um dieses Ergebnis zu bestätigen. Darüber hinaus wurde die Rolle von IL-13-, IL-4RA- und HLA-DRB1-Polymorphismen bei AIH Typ I untersucht, wobei ein Zusammenhang mit spezifischen genetischen Varianten festgestellt wurde.
Bei einer anderen Lebererkrankung, der primär sklerosierenden Cholangitis (PSC), wurde die Expression des Enzyms Sulfotransferase 2A1 (SULT2A1) geschätzt und eine Veränderung der SULT2A1-Expression festgestellt, die wahrscheinlich mit der beeinträchtigten Hepatoprotektion zusammenhängt. Darüber hinaus deutete die miRNA-Analyse auf eine Rolle von miR-378a-5p bei der SULT2A1-Expression hin.
Eine große Anzahl von SNPs in Genen, die zuvor mit der Autoimmunerkrankung Plaque-Psoriasis (PS) der Haut in Verbindung gebracht wurden, wurde in einer großen Population untersucht. Die Unterscheidung zwischen Typ I (frühes Auftreten, <40 Jahre) und Typ II (spätes Auftreten, ≥40 Jahre) der PS zeigt einen Zusammenhang zwischen dem frühen Auftreten und Polymorphismen der Gene CLMN, FBXL19, CCL4L, C17orf51, TYK2, IL-13, SLC22A4, CDKAL1 und HLA-B/MICA. Außerdem wurde ein signifikanter Zusammenhang zwischen dem Alter bei Krankheitsbeginn und Genvarianten von PSORS6, TNF-, FCGR2A, TNFR1, CD226, HLA-C, TNFAIP3 und CCHCR1 festgestellt. Diese Daten deuten darauf hin, dass genetische Faktoren bei der Bestimmung des Alters des Ausbruchs bei Patienten mit Plaque-Psoriasis eine Rolle spielen.
Eine andere organspezifische Autoimmunerkrankung, die Uveitis, wurde auf die Wechselwirkung zwischen Krankheit und IL-6-Genpolymorphismus und HLA-B27 untersucht. Es wurde eine signifikant höhere Häufigkeit des Minor-Allels für rs1800795 bei Patienten mit intermediärer Uveitis im Vergleich zu Kontrollen festgestellt, was auf eine Rolle von IL-6 als therapeutisches Ziel bei Patienten mit HLA-B27-assoziierter Uveitis hindeutet. Zu guter Letzt wurde eine Studie mit 235 Hämochromatose-Probanden durchgeführt, die zeigte, dass bei einem hohen Prozentsatz der Probanden Autoimmunerkrankungen vorlagen, wobei die Hashimoto-Thyreoiditis am häufigsten vorkam. Bemerkenswert ist, dass das Risiko einer Autoimmunität in diesem Szenario nicht mit einem HLA-Haplotyp assoziiert war.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die vorliegende Sonderausgabe interessante Daten über genetische Faktoren im Zusammenhang mit verschiedenen systemischen und organspezifischen Autoimmunerkrankungen liefert, wobei die genetischen Auswirkungen sowohl auf die Krankheitsanfälligkeit als auch auf die Krankheitsphänotypen untersucht werden. Es besteht ein dringender Bedarf an weiteren Studien mit großen Kohorten, um unser Wissen zu erweitern, da derzeit schätzungsweise nur etwa 15 % der genetischen Faktoren, die zur Anfälligkeit für Autoimmunerkrankungen beitragen, identifiziert wurden. Darüber hinaus sollten neben genetischen Assoziationsstudien auch funktionelle Analysen durchgeführt werden, die darauf abzielen, die mechanistische Rolle der einzelnen Faktoren zu enthüllen. Neue Techniken, einschließlich Sequenzierungsstudien der nächsten Generation, werden einen weiteren Beitrag leisten und unser Verständnis der genetischen Grundlagen der Autoimmunität erweitern.
Fulvia Ceccarelli
Nancy Agmon-Levin
Carlo Perricone