Hessen-Darmstadt war während der napoleonischen Kriege Mitglied des Rheinbundes von Napoleon. Während der Mediatisierung expandierte Hessen-Darmstadt rasch und wurde zu einem Zusammenschluss kleinerer deutscher Staaten, wie dem Kurfürstentum Köln. Der rechtliche Flickenteppich des Staates gipfelte in einem Dekret Ludwigs I. vom 1. Oktober 1806. Die alten Territorialstände wurden abgeschafft, was Hessen-Darmstadt „von einem Mosaik patrimonialer Bruchstücke in eine zentralisierte, absolute Monarchie“ verwandelte. Das Herzogtum Westphalen, das Hessen-Darmstadt 1803 erhalten hatte, wurde auf dem Wiener Kongress an das Königreich Preußen abgetreten. Hessen-Darmstadt wurde jedoch mit einem Teil des westlichen Rheinufers entschädigt, darunter die wichtige Bundesfestung Mainz.
Die benachbarte Landgrafschaft Hessen-Kassel hatte Preußen gegen Napoleon unterstützt und ging im Königreich Westfalen auf. Auf dem Wiener Kongress wurde Hessen-Kassel als Kurfürstentum Hessen wiederhergestellt. Um die beiden hessischen Staaten zu unterscheiden, änderte das Großherzogtum 1816 seinen Namen in Großherzogtum Hessen und bei Rhein.
Im Jahr 1867 wurde die nördliche Hälfte des Großherzogtums (Oberhessen) Teil des Norddeutschen Bundes, während die Hälfte des Großherzogtums südlich des Mains (Starkenburg und Rheinhessen) außerhalb blieb. Im Jahr 1871 wurde es zu einem Gliedstaat des Deutschen Reiches. Der letzte Großherzog, Ernst Ludwig (ein Enkel von Königin Victoria und Bruder von Kaiserin Alexandra von Russland), wurde am Ende des Ersten Weltkriegs vom Thron gestoßen, und das Land wurde in Volksstaat Hessen umbenannt.
Nach dem Zweiten Weltkrieg wurde der größte Teil des Landes mit Frankfurt am Main, dem Waldeckischen Gebiet (Rheinprovinz) und der ehemaligen preußischen Provinz Hessen-Nassau zum neuen Bundesland Hessen zusammengefasst. Ausgenommen waren der Kreis Montabaur von Hessen-Nassau und der linksrheinische Teil von Hessen-Darmstadt (Rheinhessen), der Teil des Landes Rheinland-Pfalz wurde. (Bad) Wimpfen – eine Exklave von Hessen-Darmstadt – wurde Teil von Baden-Württemberg, im Landkreis Sinsheim. Nach einer Volksabstimmung am 29. April 1951 wurde Bad Wimpfen vom Landkreis Sinsheim in den Landkreis Heilbronn überführt. Dieser Wechsel nach Heilbronn wurde am 1. Mai 1952 vollzogen.