Die Hailey-Hailey-Krankheit entsteht durch Mutationen im ATP2C1-Gen. Dieses Gen liefert Anweisungen für die Herstellung eines Proteins namens hSPCA1, das in vielen Zelltypen vorkommt. Das hSPCA1-Protein hilft den Zellen, Kalzium zu speichern, bis es benötigt wird. Kalzium hat mehrere wichtige Funktionen in Zellen, darunter die Regulierung des Zellwachstums und der Zellteilung (Proliferation) und die Unterstützung der Zellen bei der Anhaftung aneinander (Zelladhäsion). Das hSPCA1-Protein scheint besonders wichtig für die normale Funktion von Zellen, den so genannten Keratinozyten, zu sein, die sich in der äußeren Schicht der Haut (der Epidermis) befinden. Neben der Proliferation und Adhäsion spielt die Kalziumregulierung in Keratinozyten eine wichtige Rolle bei der Barrierefunktion der Haut, die dazu beiträgt, Eindringlinge wie Bakterien vom Körper fernzuhalten.
Mutationen im ATP2C1-Gen reduzieren die Menge des funktionellen hSPCA1-Proteins in den Zellen. Diese Abnormalität beeinträchtigt die Fähigkeit der Zellen, Kalzium normal zu speichern. Aus unbekannten Gründen betrifft diese abnormale Kalziumeinlagerung Keratinozyten stärker als andere Zelltypen. Die abnorme Kalziumregulierung beeinträchtigt viele Zellfunktionen, einschließlich der Zelladhäsion. Infolgedessen haften die Keratinozyten nicht mehr fest aneinander, was dazu führt, dass die Epidermis brüchig und weniger widerstandsfähig gegen kleinere Verletzungen wird. Da die Haut leicht beschädigt wird, entstehen raue, blasige Stellen, insbesondere in Hautfalten, wo Feuchtigkeit und Reibung herrschen. Darüber hinaus wird durch die abnorme Kalziumregulierung die Barrierefunktion der Haut gestört, wodurch sie anfälliger für Infektionen wird. Es ist jedoch unklar, wie sich eine Verringerung der Funktion des hSPCA1-Proteins auf die Hautbarriere auswirkt und inwiefern ihre Beeinträchtigung an der Hailey-Hailey-Krankheit beteiligt ist.