Hypertensive Nephropathie: ein großes Hindernis für den Fortschritt der Präzisionsnephrologie

Abstract

Im Jahresbericht 2017 des ERA-EDTA-Registers ist Bluthochdruck weiterhin die zweit- oder dritthäufigste Ursache für eine Nierenersatztherapie (RRT) in Europa, gleichauf mit Glomerulonephritis. Es gibt jedoch ein kleines Problem: Die durch Bluthochdruck verursachte Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD) existiert möglicherweise gar nicht so, wie sie derzeit verstanden wird, d. h. als hypertensive Nephrosklerose. Die Inzidenz der RRT aufgrund einer hypertensiven Nephropathie hängt mit der Inzidenz anderer Ursachen der terminalen Niereninsuffizienz zusammen, nicht aber mit der Belastung durch Bluthochdruck pro Land. Die derzeitige Definition der hypertensiven Nephropathie ist unspezifisch, veraltet und erlaubt nur eine verzögerte Diagnose durch Ausschluss. Es ist nicht hilfreich, dass 80 % der Patienten mit chronischer Nierenerkrankung einen Bluthochdruck entwickeln und die Nierenbiopsie keine für die hypertensive Nephropathie spezifischen Befunde liefert. Das Konzept der hypertensiven Nephropathie muss dringend neu definiert werden, und zwar mit einer Reihe klarer und umfassender Kriterien, die zumindest angeben sollten, wie andere Nephropathien, einschließlich familiärer Nephropathien, ausgeschlossen werden sollten. Eine korrekte Kausalitätsbeurteilung und eine auf der Ätiologie basierende Therapie ist ein Schlüssel zum Fortschritt in der Nephrologie, und es sollte nicht länger akzeptiert werden, dass die „hypertensive Nephropathie“ dazu dient, eine suboptimale Diagnostik zu verschleiern. Die Diagnose „Nephropathie unbekannter Ursache“ wäre ehrlicher, wenn nicht das gesamte Spektrum alternativer ätiologischer Diagnosen untersucht wird.

HYPERTENSIVE NIERENKRANKHEIT ALS ZWEITHÄUFIGSTE NEPHROPATHIE, DIE EINE NIERENTHERAPIE ERFORDERT: KANN DIESE BEHAUPTUNG IM 21. JAHRHUNDERT AUFGEHALTEN WERDEN?

Diese Ausgabe des Clinical Kidney Journal enthält die Zusammenfassung des Jahresberichts 2017 des ERA-EDTA-Registers . In den letzten Jahren war Bluthochdruck die zweit- oder dritthäufigste Ursache für eine Nierenersatztherapie (RRT) in Europa, gleichauf mit Glomerulonephritis . Auch in den USA ist die hypertensive Nephrosklerose die zweithäufigste und in Japan die dritthäufigste Ursache für eine RRT (Abbildung 1). Die hypertensive Nephrosklerose ist jedoch nach wie vor eine Ausschlussdiagnose, was in der Praxis bedeutet, dass die Wahrscheinlichkeit, dass eine hypertensive Nephrosklerose diagnostiziert wird, umso größer ist, je schlechter die Qualität der ätiologischen Abklärungen ist. Dies widerspricht dem Geist der ätiologischen Diagnostik. Da die beiden wichtigsten diagnostischen Voraussetzungen Hypertonie und chronische Nierenerkrankung (CKD) sind und >80 % der CKD-Patienten eine Hypertonie entwickeln, werden CKD-Patienten mit Hypertonie die diagnostischen Kriterien für eine hypertensive Nephropathie erfüllen, insbesondere wenn keine diagnostische Abklärung vorgenommen wird. Das bedeutet, dass die Diagnose einer hypertensiven Nephropathie bei einem Patienten mit Bluthochdruck im Wesentlichen eine CKD unbekannten Ursprungs bedeutet, wodurch die Diagnose einer CKD unbekannten Ursprungs möglicherweise auf die wenigen CKD-Patienten ohne Bluthochdruck übertragen wird. Die Tatsache, dass wir uns so leicht der Erkenntnis entziehen können, dass wir nicht wissen, was die CKD bei dem Patienten, der vor uns sitzt, verursacht hat, wird dazu beitragen, den Fortschritt bei der ätiologischen Diagnose und der personalisierten Medizin in der Nephrologie zu verzögern.

Der Beitrag der hypertensiven Nephropathie zur RRT hängt nicht mit der Belastung durch Bluthochdruck zusammen

Wenn Bluthochdruck tatsächlich einen solchen ätiologischen Beitrag zur CKD leisten würde, die eine RRT erfordert, würden wir eine Beziehung zwischen der Belastung durch Bluthochdruck in verschiedenen Ländern und dem Beitrag der hypertensiven Nephropathie zur RRT im selben Land erwarten. Stellt man jedoch die von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) oder der Global Burden of Disease (GBD)-Studie geschätzte Belastung durch Bluthochdruck der hypertensiven Nephropathie als Ursache für RRT in den USA und Europa gegenüber, ergibt sich keine positive Beziehung. Es bestand sogar ein umgekehrter Zusammenhang!! So hatten Länder mit einem höheren Anteil der Bevölkerung mit erhöhtem Blutdruck gemäß der WHO oder höheren systolischen Blutdruckwerten (SBP) gemäß der GBD-Studie einen geringeren Einfluss der hypertensiven Nephropathie auf die RRT (Abbildung 2A). Im Gegensatz dazu bestand ein direkter Zusammenhang zwischen der Inzidenz der hypertensiven Nephropathie und der Inzidenz anderer Nephropathien, die eine Nierentherapie erfordern (Abbildung 2B). Dieser epidemiologische Nachweis stellt die ätiologische Rolle des Bluthochdrucks bei der Nephropathie, die dem Bluthochdruck zugeschrieben wird, in Frage und legt nahe, dass in Ländern mit einer höheren Inzidenz von RRT ein fester Prozentsatz dieser Patienten (zufällig?) als hypertensive Nephropathie diagnostiziert wird. Es gibt jedoch mehrere potenzielle Einflussfaktoren, die berücksichtigt werden sollten, wie z. B. das konkurrierende Risiko kardiovaskulärer Todesfälle, Unterschiede beim Zugang zu einer hochwertigen Gesundheitsversorgung oder sogar Kriterien für die Aufnahme einer RRT. So könnte die höhere negative Auswirkung der Hypertonie trotz ihrer geringeren Prävalenz in den USA im Vergleich zu Europa mit dem erschwerten Zugang zur Hypertonieversorgung und -behandlung in den USA zusammenhängen. Es gibt jedoch weitere Belege dafür, dass das derzeitige Konzept der hypertensiven Nephropathie gründlich überarbeitet werden sollte.

EINE GROSSE VARIABILITÄT BEIM PROZENTENTEIL DER RRT-PATIENTEN, DIE ALS HYPERTENSIVE NEPHROPATHIE DIAGNOSIERT WURDEN

Ein weiterer Aspekt, der die Frage aufwirft, ob hypertensive Nephropathie von verschiedenen Nephrologen auf die gleiche Weise diagnostiziert wird, ist die hohe Variabilität der Diagnose hypertensiver Nephropathie bei Patienten, die in verschiedenen Ländern eine RRT beginnen (Abbildung 3). Der Anteil der hypertensiven Nephropathie an der RRT war in den verschiedenen europäischen Ländern fast 7-fach unterschiedlich, und selbst zwischen verschiedenen Regionen desselben Landes bestehen große Unterschiede (>4-fach). Im Gegensatz dazu betrug der Unterschied bei einer Nephropathie mit besser etablierten Diagnosekriterien, wie der Glomerulonephritis, das <3-fache zwischen den europäischen Ländern oder Regionen. Einige überraschende Daten ergeben sich für Populationen mit ähnlichem umweltbedingten, kulturellen und genetischen Hintergrund. So war beispielsweise der prozentuale Anteil der hypertensiven Nephropathie an der RRT in einer belgischen Region mehr als doppelt so hoch wie in einer anderen, und dies galt auch für zwei der bevölkerungsreichsten spanischen Regionen (Madrid und Katalonien). Diese Daten deuten eindeutig darauf hin, dass in verschiedenen Ländern oder Regionen unterschiedliche Gruppen von Patienten mit hypertensiver Nephropathie diagnostiziert werden.

Das aktuelle Konzept der hypertensiven Nephropathie ist veraltet

Wenn es epidemiologische Beweise für eine Diskrepanz zwischen der Belastung durch Bluthochdruck und der Häufigkeit von RRT aufgrund von Bluthochdruck gibt, könnte dies durch die Kriterien erklärt werden, die zur Diagnose der hypertensiven Nephropathie verwendet werden? Wie bereits erwähnt, ist die Diagnose der hypertensiven Nephropathie nach wie vor eine Ausschlussdiagnose. Darüber hinaus sind die Diagnosekriterien unspezifisch und seit der Veröffentlichung der Konsenskriterien für die Diagnose von CKD durch die Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) veröffentlicht wurden (Abbildung 4). Daher sollten die Diagnosekriterien in einigen populären Lehrbüchern wie UpToDate mit dem Prisma des 21. Jahrhunderts der KDIGO betrachtet werden, und durch dieses Prisma machen sie nicht mehr denselben Sinn wie im 20. UpToDate stellt fest, dass die Diagnose der hypertensiven Nephropathie auf charakteristischen klinischen Merkmalen, dem Ausschluss anderer Nierenerkrankungen und schließlich auf Nierenbiopsiebefunden beruht .

Die charakteristischen klinischen Merkmale sind jedoch völlig unspezifisch und können bei jeder Form von CKD vorkommen: Langjährige Hypertonie in der Anamnese, linksventrikuläre Hypertrophie, kleine Nieren, relativ normales Urinsediment (der Zusatz „relativ“ öffnet die Tür zur Diagnose des Alport-Syndroms als hypertensive Nephropathie) und langsam fortschreitende Niereninsuffizienz mit allmählich zunehmender Proteinurie, die in der Regel nicht nephrotisch ist (Nachweis einer fokal segmentalen Glomerulosklerose als Folge des Verlusts an Nierenmasse). Ein wichtiges potenzielles Merkmal (Bluthochdruck geht entweder der Proteinurie oder der Niereninsuffizienz voraus) ist ein überholtes Konzept. Sowohl Proteinurie als auch Niereninsuffizienz sind Spätfolgen. Die Tatsache, dass der Bluthochdruck sowohl der Proteinurie als auch der Niereninsuffizienz vorausgeht, schließt nicht aus, dass die CKD, wie sie nach den KDIGO-Kriterien definiert ist, dem Bluthochdruck vorausgeht. Zwar wird die CKD formal erst dann als solche erkannt, wenn die eGFR auf <60 mL/min/1,73 m2 sinkt, doch gibt es Hinweise (z. B. Proteomik im Urin oder Bildgebung bei bestimmten Ätiologien), dass der CKD-Prozess weit vor dem Verlust von >50 % der funktionellen Nierenmasse beginnt; zu diesem Zeitpunkt sinkt die eGFR auf <60 mL/min/1,73 m2 und die CKD wird formal diagnostiziert. Dies ist der so genannte blinde Fleck des CKD-Prozesses.

Außerdem gibt es keine genau definierten diagnostischen Verfahren, mit denen andere Ursachen ausgeschlossen werden können. Unter ihnen sind genetische Ursachen für CKD wahrscheinlich der „Elefant im Raum“, wie weiter unten erläutert wird. Wie würde man eine Nephropathie diagnostizieren, die bereits beim Neugeborenen auftritt, im Alter von ~30 Jahren zu Bluthochdruck führt und im Alter von ~60 Jahren eine Nierentherapie erforderlich macht, wenn es keine Nierenbildgebung gäbe? Sicherlich würden wir Patienten mit polyzystischen Nierenerkrankungen als hypertensive Nephropathie diagnostizieren. Bei vielen genetisch bedingten Nierenerkrankungen gibt es keine bildgebenden Verfahren, mit denen CKD diagnostiziert werden kann, bevor sich Bluthochdruck entwickelt. Auf jeden Fall deuten einige der Diagnosekriterien für hypertensive Nephropathie (lang anhaltender Bluthochdruck und kleine Nieren) darauf hin, dass zu dem Zeitpunkt, an dem die Diagnose einer hypertensiven Nephropathie gestellt wird, die Nierenerkrankung bereits so weit fortgeschritten ist, dass es nicht mehr möglich ist, die Ursache zu diagnostizieren.

Schließlich kann die Diagnose einer hypertensiven Nephropathie entgegen den Aussagen in einigen populären Lehrbüchern, wie UpToDate, nicht durch eine Nierenbiopsie bestätigt werden, da es keine spezifischen Merkmale gibt. Der Wert der Nierenbiopsie liegt im Ausschluss bestimmter Nephropathien, nicht im positiven Nachweis einer hypertensiven Nephropathie. So können die Merkmale, die als charakteristisch für eine hypertensive Nephropathie beschrieben werden, bei jeder langjährigen CKD jeglicher Ätiologie gefunden werden: Intimalverdickung und Luminalverengung der großen und kleinen Nierenarterien und der glomerulären Arteriolen, mediale Hypertrophie und fibroblastische Intimalverdickung, Ablagerung von hyalinartigem Material in den Arteriolenwänden, fokale globale oder segmentale Sklerose, glomeruläre Vergrößerung, interstitielle Fibrose und Atrophie, wie in UpToDate aufgeführt.

BLUTHOCHDRUCK-ASSOZIIERTE NIERENERKRANKUNG: PERHAPS NO MORE

So lautet der Titel eines 2008 veröffentlichten redaktionellen Kommentars, der das Epitaph der hypertensiven Nephropathie hätte sein können. Die Begründung für das Ende des Konzepts der bluthochdruckbedingten Nierenerkrankung war zwar teilweise falsch (die hohe Inzidenz von CKD bei Afroamerikanern war mit MYH9-Varianten in Verbindung gebracht worden, aber MYH9-Varianten können zwar Nierenerkrankungen verursachen, sind aber nicht die Ursache für das erhöhte CKD-Risiko bei Afroamerikanern), aber sie wies in die richtige Richtung: Zwei Jahre später, im Jahr 2010, wurde die hohe Inzidenz von CKD (und von hypertensiver CKD) bei Afroamerikanern auf Risikovarianten im Apolipoprotein 1 (APOL1) zurückgeführt. Tatsächlich liegen APOL1-Risikovarianten dem hohen Risiko von Afroamerikanern für eine mit dem Humanen Immundefizienz-Virus assoziierte Nephropathie und andere Nephropathien zugrunde. Unsere Interpretation ist, dass die APOL1-Nephropathie eine eigenständige familiäre Nierenerkrankung mit variabler Penetranz ist, deren Schweregrad durch Umweltfaktoren beeinflusst werden kann, und dass möglicherweise eine auf den molekularen Defekt abzielende Therapie entwickelt werden kann. Daher können wir Aussagen wie „die Erkennung der Varianten im APOL1-Gen wird wahrscheinlich ein empfindliches und spezifisches Diagnoseinstrument (für hypertensive Nephropathie) bei schwarzen Patienten darstellen“ nicht zustimmen. Unserer Ansicht nach sollte das Vorhandensein solcher APOL1-Varianten in der Tat die Diagnose einer hypertensiven Nephropathie verhindern, da eine alternative Ursache für die Nierenerkrankung gefunden wurde.

GENETISCHE NIERENKRANKHEIT: THE ELEPHANT IN THE ROOM

Rezente Fortschritte in der Genetik haben eine höhere als erwartete Prävalenz von Krankheiten wie dem Alport-Syndrom, der autosomal-dominanten tubulointerstitiellen Erkrankung (ADTKD) und sogar der Nephronophthisis bei erwachsenen Patienten mit CKD oder mit RRT festgestellt. Die hypertensive Nephropathie war eine präexistente Diagnose, die bei genetischen Erkrankungen gefunden wurde, die später durch Exom-Sequenzierung als solche diagnostiziert wurden, einschließlich des autosomalen Alport-Syndroms (bei 5-10 % dieser Patienten wurde eine hypertensive Nephropathie diagnostiziert), ADTKD (25 % dieser Patienten) und anderer genetischer Erkrankungen. Das autosomal-dominante Alport-Syndrom gilt inzwischen als ebenso häufig wie die autosomal-dominante polyzystische Nierenerkrankung; letztere ist eine schwer zu übersehende Diagnose, die bei 5-10 % der Patienten mit RRT gestellt wird. ADTKD-Patienten benötigen eine Nierentherapie im Alter von 30 bis 70 Jahren, und bei der Diagnose lag bei >60 % ein Bluthochdruck und bei bis zu 25 % eine Proteinurie vor. Sogar Nephronophthisis, die normalerweise als Ursache für eine Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD) bei Kindern oder jungen Menschen angesehen wird, ist möglicherweise häufiger als erwartet. Homozygote NPHP1-Deletionen machen 0,5 % der Dialysepatienten aus und führen im Alter von 18 bis 61 Jahren zu ESRD: 90 % der Patienten waren vor den genetischen Untersuchungen undiagnostiziert und hatten eine Reihe von Diagnosen, darunter hypertensive Nephropathie. Wenn eine einzige genetische Variante in einem einzigen Gen der mindestens 20 Gene, die die obskure, „seltene“ Ursache der CKD-Nephronophthise verursachen können, bereits für 0,5 % der Patienten mit RRT verantwortlich ist, wie groß ist dann das Potenzial für alle verschiedenen genetischen Varianten der >625 Nephropathie-assoziierten Gene?

Diese Daten zeigen deutlich, dass vor der Diagnose „hypertensive Nephrosklerose“ eine gründliche genetische Untersuchung durchgeführt werden sollte, um genetische Nephropathien auszuschließen. Gründlich bedeutet, dass sie über Next-Generation-Sequencing (NGS) hinausgehen sollte, da NGS bestimmte häufige MUC1-Varianten, die ADTKD verursachen, nicht diagnostizieren kann. In einer Serie, in der MUC1-Genvarianten speziell untersucht wurden, waren sie die häufigste Ursache für ADTKD. Daher sollte ein umfassender Ausschluss anderer Nephropathien sowohl NGS als auch die Suche nach spezifischen genetischen Varianten umfassen, von denen bekannt ist, dass sie relativ häufig sind und von NGS übersehen werden können. Nur wenn genetische Nephropathien ausgeschlossen wurden, kann die Diagnose einer hypertensiven Nephropathie in Betracht gezogen werden. Wir stimmen zwar zu, dass eine derart umfangreiche diagnostische Untersuchung die Mittel und das Interesse der Routine-Nephrologie übersteigen kann, doch gibt es bereits einen Begriff für Fälle, in denen die Ursache nach einer begrenzten ätiologischen Untersuchung nicht gefunden wird: Nierenerkrankung unbekannter Ursache. In Ermangelung einer umfassenden diagnostischen Abklärung wäre dies die korrekte Bezeichnung, niemals hypertensive Nephropathie.

DIE DIAGNOSE DER HYPERTENSIVEN NEPHROPATHIE ALS Reminiszenz an den Fortschritt der Nephrologie

Es gibt objektive Gründe für die Annahme, dass die hypertensive Nephropathie überdiagnostiziert wird. Dies ist ein wichtiges Problem, das weit über die Wahl der Therapie für eine andere Ursache der progressiven CKD hinausgeht. Es wird oft argumentiert, dass die Diagnose einer hypertensiven Nephropathie angesichts der geringen therapeutischen Möglichkeiten in der Nephrologie den therapeutischen Ansatz nicht wesentlich verändert; wenn eine immunvermittelte Glomerulonephritis aus klinischen Gründen vernünftigerweise ausgeschlossen wurde, besteht die Therapie bei den meisten Nephropathien im Wesentlichen aus einer optimierten Blockade des Renin-Angiotensin-Systems. Die Tatsache, dass die meisten Nephropathien ein Etikett erhalten (z. B. hypertensive Nephropathie), behindert jedoch wahrscheinlich die Forschungsbemühungen zur Entwicklung von Instrumenten, die eine Diagnose von Nephropathien ermöglichen, für die es derzeit keine ätiologische Diagnose gibt. Und solange es keine Instrumente zur Diagnose einer Krankheit gibt, wird es keine Fortschritte beim Verständnis der Pathogenese oder bei der Entwicklung von Therapien geben. Ohne eine Diagnose des Alport-Syndroms können zum Beispiel keine Patienten in laufende klinische Studien zum Alport-Syndrom aufgenommen werden. Wenn also die Komplexität der ätiologischen Diagnose von CKD nicht anerkannt wird, wird die Nephrologie die Revolution der Präzisionsmedizin verpassen.

ZUSAMMENFASSUNG

Die hypertensive Nephropathie bleibt eine Ausschlussdiagnose, die in der Praxis CKD unbekannter Ursache bei einem hypertensiven Patienten bedeutet. Es ist an der Zeit, diesen Begriff abzuschaffen oder strenge diagnostische Kriterien festzulegen, die eine Diagnose in frühen Stadien der Krankheit ermöglichen. Eine korrekte Kausalitätsbeurteilung und eine auf der Ätiologie basierende Therapie sind der Schlüssel zum Fortschritt in der Nephrologie, und es sollte nicht länger akzeptiert werden, dass eine hypertensive Nephropathie“ dazu dient, eine unzureichende diagnostische Abklärung zu verschleiern. Die Diagnose einer Nephropathie unbekannter Ursache wäre ehrlicher und für die nephrologische Gemeinschaft nützlicher. In dieser Hinsicht sollte die ätiologische Untersuchung zum Ausschluss anderer Nephropathien im 21. Jahrhundert ein genetisches Panel für familiäre Nierenerkrankungen sowie eine spezifische Bewertung von genetischen Varianten wie MUC1 umfassen, die nicht durch NGS diagnostiziert werden können. Eine gründliche ätiologische Diagnostik ist zwar kostspielig und derzeit nicht bei allen Patienten in der klinischen Routine möglich, und sie wird auch keinen großen Einfluss auf die Therapie der meisten Patienten haben, aber es werden Piloterfahrungen benötigt, die die weit verbreitete Verwendung des Begriffs hypertensive Nephropathie als Synonym für eine unzureichende Diagnostik in Frage stellen. Wir sollten das Stigma beseitigen, das der Diagnose einer CKD unbekannter Ursache anhaftet. CKD unbekannter Ursache sollte als präzise Beschreibung des diagnostischen Status betrachtet werden, wenn nicht die gesamte Palette der diagnostischen Tests eingesetzt wurde. Fortschritte in der Wissenschaft der Nephrologie erfordern ein detailliertes Verständnis der Ursachen von Nierenerkrankungen und präzise diagnostische Kriterien, die es uns ermöglichen, pathogene Mechanismen zu erforschen, die für verschiedene Nephropathien spezifisch sein können: dies ist der erste notwendige Schritt für eine Präzisionsnephrologie.

Finanzierung

Zu den Quellen der Unterstützung gehören FIS/Fondos FEDER PI17/00257, PI18/01386, PI19/00588, PI19/00815, DTS18/00032, ERA-PerMed-JTC2018 (KIDNEY ATTACK AC18/00064 und PERSTIGAN AC18/00071, ISCIII-RETIC REDinREN RD016/0009), Sociedad Española de Nefrología, FRIAT, Comunidad de Madrid en Biomedicina B2017/BMD-3686 CIFRA2-CM.

CONFLICT OF INTEREST STATEMENT

Kein Interessenkonflikt.