ZUSAMMENFASSUNGEN
Dies ist die bisher größte epidemiologische Studie, die die Insulinsensitivität direkt untersucht und mit Nüchtern- und Nachlast-Insulinspiegeln, traditionellen kardiovaskulären Risikofaktoren und KHK in Beziehung gesetzt hat. Unsere Ergebnisse eines Zusammenhangs zwischen niedriger Insulinsensitivität und KHK, der weitgehend unabhängig von den Auswirkungen der wichtigsten kardiovaskulären Risikofaktoren ist, stimmen mit früheren Studien überein, die den Nüchterninsulinspiegel als Marker für die Insulinsensitivität verwendeten (6-13). Im Gegensatz zu einigen dieser früheren Studien (8,9,30) war der Zusammenhang zwischen Si und KHK hoch signifikant und unabhängig von den Auswirkungen von Lipiden, Bluthochdruck und Zigarettenrauchen. Diese Ergebnisse stimmen auch mit dem früher berichteten (17-19) Zusammenhang zwischen niedrigem Si und der Wanddicke der Halsschlagader überein, die ein Index der Atherosklerose ist. Ein Vergleich der Intima-Media-Dicke der inneren Karotisarterien bei den IRAS-KAD-Patienten und den Kontrollpersonen (Abb. 2) bestätigte, dass die am stärksten insulinresistenten CAD-Patienten die ausgedehnteste Karotis-Atherosklerose aufwiesen. Eine niedrige Insulinsensitivität ist also sowohl mit subklinischer Karotis-Atherosklerose als auch mit klinischer KHK assoziiert.
Die Assoziation zwischen Si und Karotiswanddicke (17) oder KHK (aktueller Bericht) war unabhängig von und viel stärker als die Assoziationen mit Nüchtern- oder 2-h-Insulinspiegeln. Der genaue Beitrag des vorgeschlagenen atherogenen Effekts von Insulin (13) zum Zusammenhang zwischen Insulinresistenz und KHK ist in dieser Querschnittsanalyse schwer zu quantifizieren, scheint aber relativ gering zu sein (Tabelle 2, Modell 1a versus 1d). Dies steht im Einklang mit den variablen und allgemein schwachen Assoziationen zwischen Insulinspiegeln und KHK, über die zuvor berichtet wurde (30). Andererseits bestätigen unsere Daten, dass Bluthochdruck (31), Dyslipidämie (32) und Diabetes (durch Hyperglykämie oder andere Risikofaktoren) einen bedeutenden Teil des Zusammenhangs zwischen niedrigem Si und KHK vermitteln.
Diese Studie ist die erste, die die Insulinsensitivität direkt in einer großen Population von Menschen mit normaler, gestörter oder diabetischer Glukosetoleranz misst. Während es schwieriger ist, Si zu messen als Nüchterninsulinämie, ist die Interpretation von Si (Wirksamkeit von Insulin auf die Glukosekinetik) einfacher als die des Nüchterninsulinspiegels. Der Nüchterninsulinspiegel steigt mit der Insulinresistenz an, allerdings in einem variablen Ausmaß, das durch die Fähigkeit der Bauchspeicheldrüse zur Insulinsekretion begrenzt und durch die Umgebungsglykämie und die Insulin-Clearance verändert wird. Daher ist die Nüchterninsulinämie ein weniger nützlicher Marker für die Insulinsensitivität bei Personen mit Diabetes, gestörter Insulinsekretion (z. B. bei einem großen Teil der Personen mit IGT), einigen Formen der Hyperinsulinämie (z. B. Insulinom) und Störungen der Insulin-Clearance (z. B. Zirrhose). Der größte Vorteil des IRAS-Protokolls war die Möglichkeit, die Insulinsensitivität bei Personen mit Diabetes zu messen, die ein zwei- bis vierfach erhöhtes KHK-Risiko haben (12, 35). Sie wurden in der Regel von früheren Studien ausgeschlossen (6-11), obwohl in den USA 6-14 % der 30- bis 64-Jährigen und 18-32 % der über 64-Jährigen von Diabetes betroffen sind (36).
Trotz der Vorteile der Minimalmodell-Analyse bei der Bewertung der Insulinsensitivität führte die Methode bei ∼16 % der IRAS-Teilnehmer zu einer „Null-Si“-Schätzung (bei 2 % der Teilnehmer mit normaler, 13 % mit gestörter und 36 % der Teilnehmer mit diabetischer Glukosetoleranz). „Null-Insulinsensitivität“ ist ein schwer zu akzeptierendes Konzept; wir haben jedoch gezeigt, dass IRAS-Teilnehmer mit Si = 0 mehr Merkmale des metabolischen Syndroms aufwiesen als andere insulinresistente IRAS-Teilnehmer mit Si >0 (37). Dieses Phänomen wurde vor kurzem (38) als Artefakt der Annahme einer Einkompartiment-Glukoseverteilung erklärt, die der Schätzung von Si im Minimalmodell zugrunde liegt, das die Insulinwirkung auf den hepatischen Glukosestoffwechsel nicht berücksichtigt. Eine genauere Zwei-Kompartiment-Modellierung ist für Feldstudien aufgrund der Komplexität und der Verwendung eines radioaktiv markierten Tracers nicht geeignet. Wenn man jedoch zulässt, dass Si scheinbar negative Werte annimmt, könnte man die Abweichung teilweise korrigieren und die Korrelation mit dem aus dem euglykämischen Clamp abgeleiteten Maß der Insulinsensitivität verbessern (39). Als wir Si unter Berücksichtigung negativer Werte neu berechneten, war die Rangfolge der Si-Werte praktisch unverändert. Die ORs für KHK nach Quintil der so berechneten Si-Werte (Daten nicht gezeigt) sahen fast identisch aus mit denen in Abb. 1, die anhand der traditionellen Si-Werte berechnet wurden. Dies war zu erwarten, da die Si-Schätzungen aus dem Zwei-Kompartiment-Modell perfekt mit den Si-Schätzungen des Ein-Kompartiment-Modells korrelieren (38). Obwohl das Minimalmodell die Insulinsensitivität im Vergleich zur euglykämischen Klemme oder einem Zwei-Kompartiment-Modell systematisch unterschätzt, stellt es eine zuverlässige, kosteneffiziente und minimalinvasive Methode zur Messung der Insulinsensitivität in einer großen, frei lebenden Population dar.
Die vorliegende Studie hat mehrere Einschränkungen. Erstens wurde der Zusammenhang zwischen Si, Insulinspiegeln und KHK im Querschnitt untersucht, und die vorgeschlagene Rolle einer niedrigen Insulinsensitivität als eine der Ursachen von KHK muss in Längsschnittstudien bestätigt werden. Die IRAS-Kohorte wird prospektiv weiterverfolgt, wobei die wichtigsten Endpunkte der kardiovaskulären Erkrankungen durch jährliche Befragungen der Teilnehmer und die Überprüfung der medizinischen Aufzeichnungen über gemeldete tödliche und nicht tödliche Ereignisse durch einen Ausschuss ermittelt werden. Eine 10-jährige Nachbeobachtung der Studienkohorte wird 2005 abgeschlossen sein.
Zweitens ist die IRAS-Kohorte nicht streng bevölkerungsbezogen. Die Studienteilnehmer wurden aus zwei bestehenden bevölkerungsbasierten epidemiologischen Studien und aus zwei Populationen von Gesundheitsorganisationen entnommen; allerdings wurden Personen mit IGT und Diabetes in der Stichprobe überrepräsentiert. Andererseits wurden durch ein anspruchsvolles Protokoll und spezifische Ausschlusskriterien Personen mit schwerstem Diabetes oder KHK aus der Studienpopulation ausgeschlossen. Die unerwartet niedrige Atherosklerose der Halsschlagader bei den insulinresistentesten IRAS-Teilnehmern, über die bereits berichtet wurde (17), und die unerwartet niedrige KHK-Prävalenz, die in der aktuellen Studie in dieser Gruppe festgestellt wurde, könnten auf einen „Survivor Bias“ zurückzuführen sein. Dies könnte der Fall sein, wenn Personen mit der schwersten KHK gestorben sind, sich gegen eine Teilnahme entschieden haben oder ausgeschlossen wurden. Diese mögliche Selektionsverzerrung würde die tatsächliche Assoziation zwischen Si und KHK eher unterschätzen.
Drittens umfasste die Studienpopulation sowohl hispanische und nicht-hispanische Weiße als auch Afroamerikaner, aber relativ wenige Endpunkte in jeder dieser Untergruppen schränkten unsere Fähigkeit ein, ethnische Unterschiede in der Beziehung zwischen niedrigen Si und KHK zu erkennen. Es gab keine eindeutigen Wechselwirkungen zwischen Si und ethnischer Zugehörigkeit (P > 0,4, Daten nicht gezeigt), und die vorliegenden Analysen wurden um die ethnische Zugehörigkeit bereinigt, aber nicht nach ihr stratifiziert.
Viertens könnte es bei der Verwendung der Studienkriterien zu einer gewissen Fehlklassifizierung des KHK-Status gekommen sein. Nur 91 Teilnehmer mit schwersten klinischen oder EKG-Manifestationen einer KHK wurden als „Fallpersonen“ eingestuft, während offensichtlich viel mehr Teilnehmer einen gewissen Grad an KHK hatten, aber als „Kontrollpersonen“ eingestuft wurden. Präzisere Verfahren zur Dokumentation der KHK, wie die Koronarangiographie oder die Elektronenstrahltomographie zum Nachweis von Koronarkalk, waren für diese große Studie zu invasiv oder zu teuer. Unsere Definition von KHK unterschätzt höchstwahrscheinlich die tatsächlichen Zusammenhänge zwischen KHK und Risikofaktoren, einschließlich Si. Kürzlich wurde in einer Studie mit nur 13 Probanden mit arteriographisch dokumentierter KHK und 10 Kontrollpersonen (3) ein signifikanter Unterschied in der Insulinsensitivität festgestellt, der mit dem hier berichteten Unterschied übereinstimmt.
Fünftens ist die Messung der Insulinsensitivität nach dem Minimalmodell in der klinischen Praxis technisch schwierig. Auf der Suche nach einer einfacheren Lösung haben wir Si durch die Messung der Insulinsensitivität nach dem Homöostasemodell (HOMA) ersetzt, die aus dem FSIGT abgeleitet werden kann (39). In keinem der Modelle, mit Ausnahme des einfachsten Modells 1a, wurde HOMA mit KHK in Verbindung gebracht. Obwohl die HOMA-Schätzung der Insulinsensitivität leichter zu erhalten ist als Si, scheint sie für Studien über die Größe der IRAS nicht präzise genug zu sein.
Schließlich weisen Si und Insulinspiegel eine erhebliche Variabilität auf, die zum Teil mit der Genauigkeit der Messungen zusammenhängt und zum Teil auf akute tages- und tageszeitliche Veränderungen zurückzuführen ist (40). Die Interklassen-Korrelation für Si, das bei 58 IRAS-Teilnehmern zweimal innerhalb einer Woche gemessen wurde, betrug 0,67 im Vergleich zu 0,76 für Nüchterninsulin. Daher ist es unwahrscheinlich, dass wir Si mit größerer Genauigkeit gemessen haben als die Nüchterninsulinwerte und dass dies für die stärkere Assoziation von KHK mit Si als mit Nüchterninsulin verantwortlich sein könnte. Wir bestätigten dies, indem wir den Durchschnitt von zwei Nüchterninsulinmessungen (am Tag des oralen Glukosetoleranztests und am Tag des FSIGT) anstelle einer einzigen Messung in den Alternativmodellen 1, 2 und 5 verwendeten. Obwohl einige der ORs für Nüchterninsulin leicht anstiegen, änderten sich die ORs für Si und die zugehörigen P-Werte praktisch nicht. Wir haben die Reproduzierbarkeit der 2-Stunden-Insulinwerte in IRAS nicht geschätzt, aber sie können bei normalen Probanden, die im Abstand von 48 Stunden untersucht werden, um >30 % variieren (41), was mit der Reproduzierbarkeit von Si und Nüchterninsulin vergleichbar ist. Daher ist es unwahrscheinlich, dass die unterschiedliche Messgenauigkeit von Si und Insulinspiegeln die offensichtliche Unabhängigkeit und größere Stärke des Zusammenhangs zwischen Si und KHK im Vergleich zu dem zwischen Insulinspiegeln und KHK erklärt.
Bei Frauen und Männern mittleren Alters, die für die drei wichtigsten ethnischen Gruppen in den USA repräsentativ sind und Personen mit normaler, gestörter und diabetischer Glukosetoleranz umfassen, fanden wir heraus, dass KHK im Querschnitt mit einer niedrigen Insulinsensitivität verbunden war. Diese Assoziation war unabhängig von der Assoziation zwischen KHK und Nüchtern- oder Postload-Insulinspiegeln und stärker als diese. Dyslipidämie, Bluthochdruck, Diabetes, Fettleibigkeit und Fettzentrierung erklärten einen Teil des Zusammenhangs zwischen niedriger Insulinsensitivität und KHK.