Was ist ein kutanes B-Zell-Lymphom?
Lymphome sind Tumore der Lymphknoten und des lymphatischen Systems.
- Extranodale Lymphome sind Tumore, die in Organen oder Geweben außerhalb des lymphatischen Systems auftreten.
- Primäre kutane Lymphome treten in der Haut auf, ohne dass es zum Zeitpunkt der Diagnose Anzeichen für eine extrakutane Erkrankung gibt.
Primäre kutane Lymphome lassen sich grob in zwei Kategorien einteilen:
- Kutanes T-Zell-Lymphom
- B-Zell-Lymphom.
Primäre kutane B-Zell-Lymphome (PCBL) machen etwa 20 % der kutanen Lymphome aus und werden auf dieser Seite beschrieben.
Was sind kutane B-Zell-Lymphome?
Kutane B-Zell-Lymphome sind eine bösartige Vermehrung von Lymphozyten des B-Zelltyps. Mutationen, die an verschiedenen Punkten der B-Zell-Entwicklung auftreten, führen zu unterschiedlichen Formen von Lymphomen.
Im Jahr 2005 haben die Weltgesundheitsorganisation (WHO) und die Europäische Organisation für Forschung und Behandlung von Krebs (EORTC) eine Konsensklassifikation für kutane Lymphome erstellt. Sie wurde von der WHO im Jahr 2008 überarbeitet. Die drei Haupttypen von PCBCL sind:
- Primäres kutanes Follikelzentrum-Lymphom (PCFCL)
- Primäres kutanes Marginalzonen-B-Zell-Lymphom (PCMZL)
- Primäres kutanes diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom, Beintyp (PCDLBCL-LT).
Seltene Fälle von PCDLBCL, die nicht zu den Gruppen PCDLBCL-LT oder PCFCL gehören, werden als PCDLBCL-other kategorisiert. Andere Entitäten wie anaplastische oder plasmablastische Lymphome, primäre kutane T-Zell-/Histiozyten-reiche B-Zell-Lymphome und primäre kutane intravaskuläre große B-Zell-Lymphome sind sehr selten.
Aufgrund der Unterschiede in der Behandlung und Prognose ist es wichtig, zwischen PCBCL und systemischen Formen von B-Zell-Lymphomen zu unterscheiden, die sich mit sekundärer Hautbeteiligung manifestieren.
Kutanes B-Zell-Lymphom
Wer bekommt kutanes B-Zell-Lymphom?
Primäres kutanes Follikelzentrum-Lymphom
- Das primäre kutane Follikelzentrum-Lymphom (PCFCL) ist das zweithäufigste Lymphom in der westlichen Welt.
- Es ist die häufigste Form des PCBCL.
- Es hat eine 5-Jahres-Überlebensrate von etwa 95 %.
- Es betrifft ältere Patienten, mittleres Alter 60 Jahre.
Primäres kutanes Marginalzonen-B-Zell-Lymphom
Siehe primäres kutanes Marginalzonen-B-Zell-Lymphom (PCMZL).
- Männer sind doppelt so häufig betroffen wie Frauen.
- Ein Teil der Fälle tritt im Zusammenhang mit einer Infektion mit Borrelia burgdorferi (dem Erreger der Lyme-Borreliose) in endemischen Gebieten Europas und der USA auf.
- Die beste 5-Jahres-Überlebensrate liegt bei 99 %.
- Jüngere Patienten sind betroffen, das Durchschnittsalter liegt bei 55 Jahren, aber auch bei Kindern kann es vorkommen.
Primäres kutanes diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom, Bein-Typ (PCDLBCL-LT)
- PCDLBCL-LTT ist bei Frauen doppelt so häufig wie bei Männern.
- Es hat die schlechteste Prognose mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von 50%.
- Es betrifft ältere Menschen mit einem Durchschnittsalter von 76 Jahren.
Primäres kutanes diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom, andere (PCDLBCL-other)
- PCDLBCL-other ist sehr selten.
- Es hat eine variable Prognose.
Was sind die Hautzeichen eines kutanen B-Zell-Lymphoms?
Primäres kutanes Follikelzentrum-Lymphom
- PCFCL zeigt sich mit solitären oder gruppierten Papeln, Plaques oder Knötchen.
- Diese sind rosa bis violett.
- Sie treten gewöhnlich auf der Kopfhaut, der Stirn oder dem Rumpf auf.
- Sehr selten sind sie an den Beinen zu finden.
Vor allem, wenn Kopf oder Gesicht betroffen sind, kann PCFCL Rosazea, Follikulitis, Akne, Lupus miliaris (Tuberkulose) und Insektenstiche imitieren. Die Liste der Differentialdiagnosen sollte auch Basalzellkarzinom, Merkelzellkarzinom, kutane lymphoide Hyperplasie und andere kutane Nicht-B-Zell-Tumoren (z. B. kutane T-Zell-Lymphome) umfassen.
Primäres kutanes Marginalzonen-B-Zell-Lymphom
PCMZL ist ein niedriggradiges malignes B-Zell-Lymphom vom MALT-Typ (schleimhautassoziiertes lymphatisches Gewebe).
- PCMZL präsentiert sich mit solitären oder multiplen Papeln, Plaques oder Knötchen.
- Sie sind rot bis violett.
- Sie finden sich am häufigsten am Rumpf und an den oberen Extremitäten.
Oft erscheinen die Läsionen klinisch unbedeutend und können in einigen Fallberichten das Erscheinungsbild eines Basalzellkarzinoms nachahmen. Weitere Differentialdiagnosen sind Arthropodenbisse, Urtikaria, Leukämie cutis und medikamenteninduzierte Pseudolymphome.
Primäres kutanes diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom, Typ Bein
- PCDLBCL-LTT zeigt sich mit solitären oder multiplen Knötchen, infiltrierten Plaques und Tumoren.
- Selten treten sie als verruköse Plaques oder ausgedehnte girlandenartige Läsionen auf.
- Sie sind typischerweise rot bis bläulich.
- Sie treten hauptsächlich an einem oder beiden Beinen auf, aber in 10-15 % sind andere Stellen betroffen.
- Es handelt sich um einen aggressiven Subtyp des PCBCL.
- Mehrere Hautläsionen am Bein haben eine schlechte Prognose.
Primäres kutanes diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom, andere
- PCDLBCL-andere umfasst großzellige B-Zell-Lymphome, die sich mit Hautläsionen am Kopf, am Rumpf oder an den Extremitäten präsentieren.
- Blastische plasmazytoide dendritische Zellneoplasien präsentieren sich mit blauen Flecken, Knötchen und Tumoren. Später schreitet sie fort und befällt das zentrale Nervensystem. Es handelt sich um eine Form der Leukämie cutis.
- Das intravaskuläre große B-Zell-Lymphom vermehrt sich im Lumen kleiner Blutgefäße, vor allem in der Haut und im zentralen Nervensystem, später auch in anderen Organen. Die Läsionen treten als erythematöse, zarte Knötchen, Tumore und Teleangiektasien hauptsächlich an Rumpf und Unterschenkeln auf. Kutane Läsionen können mit Mycosis fungoides, Sarkoidose, Blutgefäßtumoren oder Leukämie cutis verwechselt werden.
Intravasales großes B-Zell-Lymphom
Wie wird ein kutanes B-Zell-Lymphom diagnostiziert?
Die Untersuchung von PCBCLs sollte eine vollständige Anamnese, körperliche Untersuchung und Hautuntersuchung umfassen. Zu den ersten Blutuntersuchungen sollten gehören:
- Vollblutbild und Differentialblutbild
- Stoffwechselprofil und Laktatdehydrogenase.
Wenn das Vollblutbild eine Lymphozytose zeigt, kann eine Durchflusszytometrie des peripheren Blutes erforderlich sein.
Eine adäquate Hautbiopsie ist ebenfalls wichtig für die Beurteilung und das Staging. Es sollten entweder 4-6 mm große Stanz-, Inzisions- oder Exzisionsbiopsien entnommen werden, die auch die retikuläre Dermis und das subkutane Fettgewebe umfassen sollten. Oberflächliche Biopsieproben können PCBCLs möglicherweise nicht von reaktiven oder entzündlichen Prozessen unterscheiden.
Bei Patienten mit palpabler Lymphadenopathie sollte eine Untersuchung auf extrakutane Beteiligung durchgeführt werden.
- Kontrast-CT-Scan
- PET-Scan
Bei jedem Lymphknoten, der bei der Bildgebung > 1,5 cm groß ist oder eine hohe PET-Aktivität aufweist, sollte eine Biopsie durchgeführt werden; wenn möglich, wird eine exzisionale Biopsie bevorzugt.
Histologisch zeigt das PCBCL eine diffuse, monotone Population von Zentroblasten und Immunoblasten. Histochemische Untersuchungen sind unerlässlich, um die genaue Art des Lymphoms zu bestimmen.
Das primäre kutane follikuläre Lymphom
Das PCBCL muss von einem sekundären kutanen Lymphom unterschieden werden, bei dem sich ein nodales follikuläres Lymphom auf die Haut ausgebreitet hat. Die Zellmorphologie kann je nach Alter und Größe der Läsion variieren.
Histologisch zeigt das PCFCL:
- Dermale und subkutane Proliferation von Zentrozyten (gespaltene Follikelkernzellen) und Zentroblasten (große transformierte Zellen) in einem follikulären und/oder diffusen Wachstumsmuster.
Die Immunfärbung zeigt:
- Positive B-Zell-Antigene, d. h. CD20 und CD79a
- Negatives bcl-2-Protein und die t(14;18)-Translokation (die, falls vorhanden, auf ein systemisches follikuläres Lymphom hindeuten kann)
- Negative Immunglobulin-M-Expression.
Eine FISH-Analyse ist nicht aussagekräftig.
Primäres kutanes Marginalzonen-B-Zell-Lymphom
Die Histologie des PCMZL besteht aus:
- Noduläre bis diffuse dermale Infiltrate von Randzonen-B-Zellen, Lymphozyten, lymphoplasmazytoiden Zellen, Plasmazellen, vermischt mit reaktiven T-Zellen und Zentroblasten oder immunblastähnlichen Zellen
- Randzonen-B-Zellen, die in der Regel klein bis mittelgroß sind, mit unregelmäßigen Kernen, unauffälligen Nukleoli und reichlich hellem Zytoplasma. Sie vermehren sich in den dermalen und subkutanen Regionen der Haut.
Die Immunfärbung zeigt
- positives CD20, CD79a und Bcl-2
- negatives CD10 und Bcl-6.
- Weniger als 25% der PCMZL weisen die t(14;18)-Translokation auf.
- Exprimiert die microRNAs 150 und 155, die, falls vorhanden, ein längeres progressionsfreies Überleben voraussagen können.
Primäres kutanes großzelliges B-Zell-Lymphom, Bein-Typ
PCFCL und PCDLBCL-LT haben diffuse großzellige Infiltrate. PCDLBCL-LT zeigt:
- Diffuse dermale Proliferation von Zentroblasten und Immunoblasten in monotonen oder konfluierenden Blättern
- Runde Kerne mit offenem Chromatin, prominenten Nukleoli und erkennbaren mitotischen Figuren
- Sparse T-Zellen, die auf perivaskuläre Bereiche beschränkt sind.
Die histopathologischen Differentialdiagnosen sollten Folgendes umfassen:
- Diffuses großes B-Zell-Lymphom, nicht anderweitig spezifiziert (DLBCL NOS)
- Epstein-Barr-Virus-positives DLBCL bei älteren Menschen
- Lymphomatoide Granulomatose.
Immunfärbung zeigt:
- Positives CD20 und CD79a mit starker Expression von Oberflächen- und zytoplasmatischem Immunglobulin M.
- Starke Expression von Bcl-2, MUM1/IRF4 und FOX-P1
- Jedes PCBCL, das sowohl eine Bcl-2- als auch eine MUM1-Expression aufweist, sollte unabhängig von der anatomischen Lage als Schenkeltyp klassifiziert werden.
Die FISH-Analyse zeigt Translokationen von myc-, Bcl-6- und Immunglobulin H-Genen.
Wie wird das kutane B-Zell-Lymphom behandelt?
Die Seltenheit der PCBCLs und das Fehlen vergleichender prospektiver, randomisierter Studien schränken die Wahl der Therapie ein, da die meisten Behandlungen auf Daten aus kleinen retrospektiven Studien beruhen. Die European Organisation for Research and Treatment of Cancer Cutaneous Lymphoma Group (EORTC-CLG) und die International Society for Cutaneous Lymphoma (ISCL) haben einheitliche Empfehlungen zur Behandlung der drei Haupttypen von PCBCL. Die Behandlung hängt auch davon ab, ob es sich um eine einzelne Läsion handelt oder ob sie auf eine einzige Stelle begrenzt ist.
Primäres kutanes Follikelzell-Lymphom
Ohne Behandlung können PCFCL-Läsionen stabil sein, sich allmählich vergrößern oder selten zurückgehen. Das histologische Wachstumsmuster hat keinen Einfluss auf die Überlebensrate oder die Wahl der Behandlung.
- Wenn das PCFCL mit einer solitären Läsion auftritt oder auf eine einzige Stelle beschränkt ist, umfasst die Behandlung eine Strahlentherapie oder eine Operation. Hautrezidive sind häufig und liegen oft außerhalb der behandelten Stelle, haben aber keinen Einfluss auf die Prognose.
- Patienten mit multiplen Läsionen können beobachtet oder mit Bestrahlung, topischen Mitteln, Kryotherapie, intraläsionalen Steroiden oder systemischer Therapie behandelt werden. Bei disseminierten Hautläsionen oder großen Tumoren kann eine Chemotherapie erforderlich sein, z. B. CHOP oder R-CHOP.
- Immuntherapien wie Rituximab, Interferon und Imiquimod werden derzeit erforscht.
Primäres kutanes Marginalzonen-B-Zell-Lymphom
Die empfohlenen Therapien für PCMZL sind ähnlich wie bei PCFCL.
- Die Strahlentherapie ist hochwirksam und bei solitären oder wenigen zusammenhängenden Läsionen potenziell kurativ, aber die Rückfallraten des PCMZL können höher sein als beim PCFCL.
- Die primäre chirurgische Exzision kann bei solitärem oder lokalisiertem PCMZL wirksam sein.
- Zu den lokalen Behandlungen gehören topische Kortikosteroide, intraläsionale Steroide, topischer Stickstoffsenf, intraläsionales Rituximab und Kryotherapie.
- Multifokale Hautläsionen werden mit Chemotherapeutika wie Chlorambucil, Interferon-alpha und Anti-CD20-Antikörpern (Rituximab) behandelt.
- PCMZL in Verbindung mit einer Borrelia burdorferi-Infektion kann mit Antibiotika behandelt werden
- Selten werden disseminierte Hautläsionen mit Chemotherapie (z. B. CHOP) behandelt.
Primäres kutanes großzelliges B-Zell-Lymphom, Beintyp
Lokalisierte oder solitäre B-Zell-Lymphome vom Beintyp werden in der Regel mit lokaler Strahlentherapie allein oder in Verbindung mit R-CHOP behandelt.
Generalisierte PCDLBCL-LT können mit R-CHOP und/oder lokaler Strahlentherapie behandelt werden. Die Ansprechraten sind hoch, aber die Rückfallraten liegen bei > 58 %. Etwa 30 % entwickeln eine extrakutane Erkrankung.
In Studien wird die Wirksamkeit von biologischen Wirkstoffen wie Ofatumumab, Lumilixumab, Dacetuzumab und intraläsionalem TG1042 bei der Behandlung von PCDLBCL-LT untersucht.
Wie sieht die Prognose bei kutanen B-Zell-Lymphomen aus?
Primäres kutanes Follikelzell-Lymphom
- Solitäres oder multifokales PCFCL kann sich langsam vergrößern oder spontan abklingen.
- Rezidive treten bei etwa 46,5 % der Patienten auf.
- Die 5-Jahres-Überlebensrate liegt bei etwa 95 %.
- Die Ausbreitung auf extrakutane Stellen tritt in etwa 5-10 % der Fälle auf.
- PCFCL am Bein hat eine schlechtere Prognose mit einer Überlebensrate von 41 % innerhalb von 5 Jahren.
Primäres kutanes Marginalzonen-B-Zell-Lymphom
- Das krankheitsspezifische 5-Jahres-Überleben von PCMZL beträgt bis zu 99%.
- Gelegentlich kann es zu einer frühen Spontanheilung von PCMZL kommen.
- Bei etwa 40% der Patienten kann die Krankheit erneut auftreten, insbesondere wenn mehrere Stellen betroffen sind.
- Selten metastasiert PCMZL in extrakutane Areale.
Sehr selten kann sich PCMZL in DLBCL umwandeln.
Primäres kutanes großzelliges B-Zell-Lymphom, Typ Bein
- PCDLBCL-LT disseminiert häufig in extrakutane Areale und hat trotz aggressiver Therapie eine schlechte Prognose.
- Die 5-Jahres-Überlebensrate liegt bei etwa 50 %.
- In einer großen multizentrischen französischen Studie lag die krankheitsspezifische 3-Jahres-Überlebensrate bei Beintumoren bei 43 % gegenüber 77 % bei Patienten mit PCDLBCL ohne Beteiligung des Beins.
- Das krankheitsspezifische 3-Jahres-Überleben von Patienten mit multiplen Hautläsionen lag bei 39 % gegenüber 77 % bei Patienten mit einzelnen Läsionen.
Primäres kutanes diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom, andere
- Das großzellige B-Zell-Lymphom hat eine ausgezeichnete Prognose.
- Blastische plasmazytoide dendritische Zellneoplasmen und intravaskuläre großzellige B-Zell-Lymphome haben eine schlechte Prognose.