Hypertriacylglycerolemie
Lipoprotein-Lipase (LPL)-Mangel wird als autosomal rezessive Störung vererbt. Die Hyperchylomikronämie ist von Geburt an vorhanden. Nach der Aufnahme von Fett kann der Triacylglycerinspiegel auf 5000-10.000 mg/dL ansteigen. Die Chylomikronenspiegel sind stark erhöht, nicht aber die VLDL-Spiegel (Typ-I-Hyperlipoproteinämie). Eine Hyperlipoproteinämie vom Typ I kann auch durch einen Mangel an Apo C-II, einem essenziellen Kofaktor für die LPL, oder durch das Vorhandensein eines LPL-Inhibitors im Plasma bedingt sein. Eine Hyperchylomikronämie kann mit einem Anstieg des VLDL einhergehen (Typ-V-Hyperlipoproteinämie), bei der die LPL zwar nicht fehlt, aber defekt sein kann. Gelegentlich ist diese Störung mit niedrigen Apo-C-II-Spiegeln verbunden.
Die schwere Hypertriacylglycerinämie der Typen I und V kann zu „eruptiven Xanthomen“ führen, erhabenen Papeln in der Haut, die lipidbeladene phagozytische Zellen enthalten. Die Phagozytose von Lipoproteinen durch Makrophagen in Leber und Milz kann zu Hepatosplenomegalie, Bauchschmerzen und gelegentlich zu akuter Pankreatitis führen. Da Insulin für die LPL-Produktion erforderlich sein kann, kann ein LPL-Mangel sekundär zu Diabetes mellitus auftreten. Eine Hyperchylomikronämie, die bei LPL-Mangel auftritt, ist in der Regel nicht prädisponierend für Atherosklerose. Bei einigen Patienten mit Hyperchylomikronämie aufgrund von Mutationen im LPL-Gen kommt es jedoch zu einer vorzeitigen Atherosklerose. Bei den meisten Patienten ist die Morbidität und Mortalität auf eine Pankreatitis zurückzuführen. Eine fettarme Ernährung verringert die Hyperchylomikronämie, und die Patienten führen ein relativ normales Leben.
Die verringerte hepatische Aufnahme von Chylomikronresten und die verminderte Umwandlung von VLDL in LDL im Plasma führen zu einer Anhäufung von zwei Populationen von Restpartikeln im Plasma, einem Zustand, der als Dysbetalipoproteinämie (Hyperlipoproteinämie Typ III) bekannt ist. Bei der Papierelektrophorese bildet das abnorme VLDL eine Bande im β- bis prä-β-Bereich (breites β-Muster). Im Verhältnis zu ihrer Apo-B-Konzentration sind beide Restpopulationen an Apo C verarmt und an mutiertem Apo E angereichert. Da die hepatische Aufnahme von Restpartikeln von Apo E abhängt, deutet der erhöhte Verbleib dieser Restpartikel im Plasma auf eine strukturelle Anomalie von Apo E hin. Die sechs Phänotypen umfassen drei homozygote (E-4:E-4, E-3:E-3, und E-2:E-2) und drei heterozygote Formen (E-4:E-3, E-3:E-2, und E-4:E-2). Die Apo-E-Isoformen unterscheiden sich durch einzelne Aminosäuresubstitutionen an zwei Stellen. Apo E-2 hat Cystein an den Resten 112 und 158, Apo E-3 hat Cystein an 112 und Arginin an 158, und Apo E-4 hat Arginin an 112 und 158. Patienten mit Dysbetalipoproteinämie weisen den Phänotyp E-2:E-2 auf; Apo E-2, das sich von dem vorherrschenden Wildtyp-Apo E-3 unterscheidet, wird als mutiertes E-2 bezeichnet. Apo E-2 hat im Vergleich zu den anderen Phänotypen eine viel geringere Affinität (1 %) zu den Leberrezeptoren. Die Hyperlipoproteinämie vom Typ III ist eine multifaktorielle Störung. Die Ausprägung der Störung ist nicht nur auf die Vererbung von zwei Allelen für Apo E-2:Apo E-2 zurückzuführen, sondern erfordert auch andere genetische, hormonelle und Umweltfaktoren. So sind beispielsweise Diabetes mellitus und Hypothyreose häufig mit einer Hyperlipoproteinämie vom Typ III verbunden. Alter, Geschlecht, Ernährungszustand und Alkoholkonsum sind ebenfalls Faktoren, die diese Störung beeinflussen. Es gibt weitere seltene Varianten von Apo E (z. B. Arg-142 → Cys, Arg-145 → Cys, Lys-146 → Glu), die unabhängig von anderen Faktoren zu einer Typ-III-Hyperlipoproteinämie führen können. Der Zusammenhang zwischen Apo E-4 und der Alzheimer-Krankheit wurde in vielen Populationen bestätigt, seine Bedeutung für die Pathologie der Erkrankung muss jedoch noch geklärt werden (Kapitel 4).
Patienten mit Hyperlipoproteinämie vom Typ III weisen ein erhöhtes Plasmacholesterin und Triacylglycerin sowie das Vorhandensein von β- VLDL auf. Dysbetalipoproteinämiker neigen zu vorzeitigen Gefäßerkrankungen, eruptiven Xanthomen an Ellenbogen und Knien sowie flächigen Xanthomen in den Hand- und Fingerfalten. Diese Patienten sprechen gut auf die Therapie an. Eine Ernährungstherapie wird bevorzugt, aber auch eine medikamentöse Therapie (siehe unten) kann erforderlich sein.
Eine primäre Erhöhung des VLDL oder eine Hyperprebetalipoproteinämie (Hyperlipoproteinämie Typ IV) tritt bei familiärer Hypertriacylglycerinämie oder familiärer kombinierter Hyperlipidämie auf. Erstere ist durch eine Überproduktion von VLDL-Triacylglycerinen, aber eine normale Synthese von Apo B-100 gekennzeichnet. Eine familiäre Form ist durch eine Überproduktion von Triacylglycerinen und Apo B-100 gekennzeichnet. Diese Störungen unterscheiden sich von der familiären kombinierten Hyperlipidämie dadurch, dass sie keine erhöhten LDL-Spiegel aufweisen. Eine dritte Form der primären Hypertriacylglycerinämie wurde identifiziert, bei der es eher zu einem verminderten Abbau von VLDL als zu einer Überproduktion kommt. Eine leichte Hyperchylomikronämie kann diese Erkrankungen aufgrund eines gestörten VLDL-Stoffwechsels komplizieren; sie ist jedoch in der Regel auf Fettleibigkeit oder eine übermäßige Fettzufuhr zurückzuführen und sollte nicht mit den bereits erwähnten schweren Hyperchylomikronämien verwechselt werden. Patienten mit einer familiären kombinierten Hyperlipidämie oder einer familiären Hypertriglyceridämie haben ein erhöhtes Risiko, an Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu sterben. Die Expression des Apolipoprotein (APO)-Gens (APOAV), das sich proximal des APOAI/CIII/ AIV-Genclusters befindet, senkt den Triacylglycerinspiegel im Plasma. Einzelnukleotid-Polymorphismen im APOAV-Genlokus werden mit hohen Plasmatriacylglycerinwerten in Verbindung gebracht. Prospektive Studien haben gezeigt, dass Plasmatriacylglycerinwerte von mehr als 150 mg/dl ein unabhängiger Risikofaktor für Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Mortalität sind.