Machado-Joseph-Krankheit (spinozerebelläre Ataxie Typ 3)
Klinisch gesehen hat die MJD erhebliche Ähnlichkeit mit SCA1 und SCA2. Sie tritt im dritten und vierten Lebensjahrzehnt auf und hat einen ähnlichen Verlauf. Die Analyse einer großen Zahl von MJD-Patienten deutet darauf hin, dass das klinische Bild zusätzlich zur Ataxie bei einigen Patienten ausgeprägte parkinsonsche Merkmale oder signifikante Anzeichen der oberen motorischen Neuronen und Anzeichen im Zusammenhang mit Läsionen der vorderen Hornzellen und der sensorischen Neuronen umfassen kann. Langsame Sakkaden können auftreten, jedoch in der Regel in späteren Stadien.
Klassische Studien an Autopsiegewebe von klinisch diagnostizierter MJD, die vor der molekularen Abgrenzung durchgeführt wurden, berichteten über ein Muster von ZNS-Läsionen, das sich von dem anderer SCAs unterscheidet (Sequeiros und Coutinho, 1993). Das Gewebe stammte aus Familien, in denen später die MJD-Mutation bestätigt wurde. Anders als bei anderen SCAs waren die Purkinje-Neuronen des Kleinhirns relativ gut erhalten (Abb. 5.9), ebenso wie die Neuronen des inferioren Olivarius (Abb. 5.10). Auffällig war die Neuronendepletion in den zerebellären Dentatumkernen, im Pallidum, in der Substantia nigra (Abb. 5.11), in den pontinen Kernen, in den roten Kernen, in verschiedenen Hirnnervenkernen wie den okulomotorischen, trochleären, XII. und vestibulären Kernen (Abb. 5.12; Rüb et al, 2004), Vorderhornzellen des Rückenmarks und Neuronen der Clarke-Säule (Takiyama et al., 1994, Durr et al., 1996). Die Forscher beschrieben neuronale Sphäroide in den grazilen und kuneaten Kernen. Viele der zugehörigen Bahnen der weißen Substanz, wie die medialen Lemnisken, die spinozerebellären Bahnen und die dorsalen Säulen, zeigten degenerative Veränderungen.
Abbildung 5.9. Kleinhirn, MJD (SCA3). Purkinje-Neuronen sind gleichmäßig verteilt, getrennt durch Bergmann-Astrozyten. Der Ausfall dieser großen Neuronen ist weit weniger offensichtlich als bei SCA1. H&E, geringe Vergrößerung.
Abb. 5.10. Medulla, MJD (SCA3). Regelmäßig verteilte Neuronen befinden sich in den Wellen des Nucleus olivaris inferior in der ventralen Medulla. LFB/PAS, geringe Vergrößerung.
Abb. 5.11. Substantia nigra, MJD (SCA3). Verstreute Neuromelanin-haltige Neuronen sind mit pigmentgefüllten Makrophagen durchmischt. Zahlreiche Vakuolen und proliferierende Astrozyten füllen den unteren Teil des Feldes. H&E, mittlere Vergrößerung.
Abb. 5.12. Laterale Medulla, MJD (SCA3). In der Region des Nucleus vestibularis ist ein Mangel an großen Neuronen zu erkennen. LFB/Nissl-Färbung, mittlere Vergrößerung.
Rüb und Kollegen (2003, 2008) haben eine detaillierte und systematische Untersuchung der Gewebeschäden in der MJD unter Verwendung unkonventioneller 100-μm-Dickschnitte durchgeführt, die eine bessere Definition der pathologischen Veränderungen in definierten anatomischen Bereichen ermöglichten. Diese und andere Studien, wie z. B. die von portugiesischen Forschern, stimmen in den festgestellten Ergebnissen weitgehend überein.
Auf makroskopischer Ebene ist das Gewicht des Gehirns deutlich geringer, wenn die Krankheitsdauer 15 Jahre überschritten hat. Es besteht eine konsistente Atrophie des Kleinhirns und des Hirnstamms. Die Hirnnerven III bis XII sind atrophiert und die Substantia nigra ist depigmentiert.
Im Kleinhirn sind die Dentat- und Fastigialkernzellen vernichtet, aber der Verlust der Purkinje-Zellen ist nur mäßig bis gering (Rüb et al., 2003), und andere haben sogar den Erhalt von Purkinje-Zellen beschrieben (Sequeiros und Coutinho, 1993; Durr et al., 1996). Überlebende Dentatneuronen können eine grumose Degeneration aufweisen, die durch eine Kombination aus dendritischer Expansion und Proliferation synaptischer Endigungen gekennzeichnet ist (Koeppen, 2002). Die Immunreaktivität der Purkinjezellen für Calbindin ist erhalten (Kumada et al., 2000). Die Körnerzellenschicht kann eine Astrogliose aufweisen. Berichten zufolge zeigen TUNEL-gefärbte Präparate in einer Minderheit der Fälle positive Ergebnisse, d. h. Hinweise auf Apoptose, in der Körnerzellschicht (Kumada et al., 2000). Afferente und efferente Bahnen der weißen Substanz des Kleinhirns, z. B. der mittlere und obere Kleinhirnstiel, scheinen degeneriert zu sein. Der untere Kleinhirnstiel ist ebenfalls betroffen, obwohl diese Struktur einigen Berichten zufolge verschont geblieben ist (Durr et al., 1996).
Die pontinen Kerne, die das Kleinhirn versorgen, sind zu einem erheblichen Teil verloren. Verschiedene präebelläre Kerne sind unterschiedlich stark betroffen: der rote Kern, der Arcuate-Kern, der dorsale paramediane retikuläre Kern, der laterale retikuläre Kern und der Nucleus Roller. Der Nucleus olivaris inferior kann nur geringfügig betroffen oder sogar verschont sein. Die Neuronenpopulationen aller okulomotorischen Kerne sowie der prämotorischen Kerne des okulomotorischen Systems sind geschädigt. Zu den geschädigten Strukturen gehören die Nervenkerne III, IV und VI, der rostrale interstitielle Kern des medialen longitudinalen Faszikulus, der retikulotegmentale Kern des Pons, erregende Burstneuronen für Sakkaden, der Nucleus raphe interpositus und der Nucleus prepositus hypoglossus. Mehrere Anomalien der Okulomotorik sowohl zerebellären als auch nicht zerebellären Ursprungs bei MJD können mit den hier festgestellten pathologischen Veränderungen in Verbindung gebracht werden. Die vestibulären Kerne sind durchweg betroffen. Der Verlust des vestibulären Augenreflexes kann bei MJD-Patienten ein früher Befund sein. Alle mit der Nahrungsaufnahme zusammenhängenden kranialen motorischen Kerne sind betroffen, einschließlich des motorischen V-Kerns, des fazialen Kerns, des zweideutigen Kerns, des dorsalen motorischen Kerns von X, des solitären Kerns und der zugehörigen Kerne der retikulären Formation. Das dopaminerge System des Mittelhirns (Pars compacta der Substantia nigra und ventraler tegmentaler Kern) kann dezimiert werden; das klinische Bild der MJD kann bei einigen Patienten von einem akinetisch-rigiden Syndrom dominiert werden, das an Parkinsonismus erinnert. Ein Neuronenverlust wird auch im norepinephrinergischen Locus ceruleus beobachtet. Im cholinergen System ist die Pars compacta des Nucleus pedunculopontinus betroffen. Kerne, die das auditorische System versorgen, sind betroffen, wie der Ausfall von Neuronen in den Colliculi inferior, den lateralen Lemniskalkernen, den Nuclei olivarii superior und den Cochlea-Kernen zeigt (Rüb et al., 2008). Eine Reihe von somatosensorischen Kernen im Hirnstamm ist bei allen untersuchten Patienten durchgängig und schwerwiegend betroffen: die Trigeminuskerne, die grazilen und keilförmigen Kerne sowie die äußeren keilförmigen Kerne. Zu den Bahnen der weißen Substanz im Hirnstamm, die Gewebeschäden aufweisen, gehören die medialen und lateralen Lemnisken, der mediale longitudinale Fasciculus und der Trapezkörper.
Neuronenpopulationen sind in den ventrolateralen Kernen des Thalamus, die den zerebellären Ausfluss empfangen, reduziert. Der Zellverlust in den somatosensorischen ventral-posterior-lateralen und ventral-posterior-medialen Thalamuskernen betraf 80 % bzw. 40 % der untersuchten Fälle. Darüber hinaus sind thalamische Strukturen, die mit dem Sehen zusammenhängen, wie die lateralen und inferioren Kerne des Pulvinars und der laterale Genicularkörper, von Zellverlust betroffen. Die afferente Sehfunktion ist bei MJD-Patienten jedoch nicht offenkundig gestört. Die GABA-ergen thalamischen retikulären Kerne sind betroffen.
Die motorische Schleife der Basalganglien im Telenzephalon und Zwischenhirn zeigt ebenfalls eine konsistente Pathologie. Neuronen im Pallidum, im Nucleus subthalamicus und in den ventralen anterioren Kernen des Thalamus sind verloren gegangen (Durr et al., 1996; Rüb et al., 2008). Der mediale Globus pallidus kann stärker betroffen sein als der laterale (Durr et al., 1996; Kumada et al., 2000).
Im Rückenmark gibt es einen konsistenten Verlust von Vorderhornzellen. Die Zellen der Clarke’schen Säule sind verloren gegangen, was mit einem Verlust der spinozerebellären Bahnen einhergeht. Der Fasciculus cuneatus und der Fasciculus gracileus weisen eine Degeneration auf, die mit der sensorischen Neuropathie und dem Verlust von Spinalganglienzellen zusammenhängt, die häufig bei MJD auftreten. Ein Verlust von Zellen in der intermediolateralen Säule wurde beschrieben, obwohl die Patienten keine schwere Dysautonomie aufwiesen (Durr et al., 1996). Eine periphere Neuropathie wird häufig bei MJD beobachtet, und Nervenbiopsien haben durch Morphometrie sowohl einen Verlust an myelinisierten als auch an unmyelinisierten Fasern gezeigt (Lin und Soong, 2002).
Der zerebrale Neokortex, das Striatum, das limbische System, die wichtigsten cholinergen und serotonergen Systeme, einschließlich der cholinergen Systeme des basalen Vorderhirns und der Limbik, der Hippocampus, die magnozellulären Kerne des basalen Vorderhirns, der Hypothalamus, die Raphe-Kerne, der Nucleus habenularis, die dorsalen Hornneuronen und der somatosensorische Kortex sind alle verschont (Rüb et al., 2007).
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass zwischen der Neuropathologie und den klinischen Anzeichen der MJD eine breite Korrelation besteht. Die Ataxie scheint eher mit der Degeneration der zerebellären afferenten und zerebellären efferenten Systeme, z. B. in den pontinen Kernen und in den Dentatneuronen, zusammenzuhängen als mit der Verarmung der Purkinjezellen. Auch die somatosensorischen Bahnen sind in erheblichem Maße beteiligt, was zur klinischen Ataxie beitragen kann. Darüber hinaus steht eine ganze Reihe klinischer Defizite im Zusammenhang mit geschädigten Hirnstammstrukturen, wie z. B. zahlreiche Arten von okulomotorischen Anomalien, das frühe Auftreten eines vestibulären Defizits und signifikante bulbäre Zeichen, z. B. Husten- und Schluckstörungen. Parkinsonsche und andere Basalganglienzeichen wie Dystonie können bei MJD ausgeprägt sein; dies korreliert mit den zuvor beschriebenen nigralen und striatalen Läsionen. Amyotrophie und Faszikulationen hängen mit der Pathologie der Vorderhornzellen zusammen. Anzeichen einer peripheren Neuropathie sind sekundär auf den Verlust von Spinalganglienzellen und den nachfolgenden Verlust afferenter Nervenfasern in den peripheren Nerven zurückzuführen. Es ist erwähnenswert, dass die Pathologie der MJD früher als „spinopontine Atrophie“ und als autosomal-dominante striatonigrale Degeneration bezeichnet wurde.