Moskitos, die den tödlichen Malariaparasiten tragen, sind seit Tausenden von Jahren in der Nähe des Menschen unterwegs, und die Krankheit taucht in dokumentierten Berichten bereits 2700 v. Chr. auf. Malaria plagt die Menschen auch heute noch und verursacht jedes Jahr Hunderttausende von Todesfällen.
Malaria wird durch den Parasiten Plasmodium verursacht, einen einzelligen Organismus, der mehrere Lebensstadien hat und mehr als einen Wirt für sein Überleben benötigt. Fünf Arten des Parasiten verursachen beim Menschen Krankheiten – Plasmodium falciparum, P. vivax, P. ovale, P. malariae und P. knowlelsi. Plasmodium falciparum ist der für den Menschen gefährlichste Stamm und heute das Ziel der meisten wissenschaftlichen Forschungen. Im Jahr 2002 gelang es den Wissenschaftlern, das Genom von P. falciparum zu sequenzieren, was es den Forschern ermöglichte, große Fortschritte zu machen, um besser zu verstehen, wie man ihn bekämpfen kann.
Der Name Malaria kommt von mal’aria, was auf Italienisch „schlechte Luft“ bedeutet. Vor der Entwicklung der Keimtheorie in den späten 1800er Jahren glaubten viele Menschen, dass die Krankheit durch Miasmen oder kontaminierte Luft übertragen wird. Im Jahr 1897 entdeckte der britische Arzt Ronald Ross, dass Moskitos die Überträger der Krankheit sind. Wissenschaftler fanden dann heraus, dass nur die weibliche Anopheles-Mücke den Parasiten überträgt (die Männchen ernähren sich nicht von Blut). Die Weibchen von 60 verschiedenen Anopheles-Mückenarten können als Malariaüberträger dienen.
Mehr als die Hälfte der Weltbevölkerung lebt in malariagefährdeten Gebieten, wobei Fälle in mehr als 109 Ländern dokumentiert sind und die höchste Sterblichkeit (etwa 89 % aller Todesfälle) in Afrika auftritt. Der Parasit infiziert jedes Jahr etwa 220 Millionen Menschen. Außerdem sind Kinder unter fünf Jahren, schwangere Frauen und Menschen mit HIV/AIDS am stärksten gefährdet, schwer zu erkranken und zu sterben.
In der langen Geschichte der Malaria gibt es viele historische Versuche, sie zu bekämpfen. Chinin, eine aus der Rinde des Chinarindenbaums gewonnene Substanz, ist seit dem 16. Jahrhundert als wirksames Mittel gegen Malaria bekannt. Nachdem die Rolle der Stechmücken bei der Übertragung von Malaria bekannt war, konzentrierten sich die Wissenschaftler auf die Kontrolle der Überträger. Sie stellten die Hypothese auf, dass sie den Infektionszyklus unterbrechen könnten, indem sie den Vektor abtöten. Infolgedessen kamen DDT und andere Insektizide Mitte des 19. Jahrhunderts in Mode und werden seither eingesetzt. Bettnetze, die schlafende Menschen vor Mückenstichen schützen, sind eine weitere Form der Vektorkontrolle, die nicht nur wirksam, sondern auch äußerst kosteneffizient ist. Schließlich hat die Entwicklung verschiedener Malariamedikamente die Sichtweise von Reisenden auf Malariagebiete und das mit Reisen verbundene Risiko im Allgemeinen verändert. Tatsächlich ist die Zahl der geschätzten Todesfälle durch Malaria um 13 % gesunken, von 755 000 im Jahr 2000 auf 655 000 im Jahr 2010, was wahrscheinlich auf die oben genannten Maßnahmen zurückzuführen ist. Auch die Zahl der Krankheitsfälle ging zurück, wenn auch weniger dramatisch, nämlich von 223 Millionen im Jahr 2000 auf etwa 216 Millionen im Jahr 2010.
Warum bleibt Malaria trotz all dieser Entwicklungen ein Problem? Das Auftreten von Resistenzen gegen Medikamente und Insektizide ist ein großes Problem. Der Malariaparasit überlebt seit mehr als 50.000 Jahren, und die natürliche Auslese begünstigt Stämme des Organismus mit Mutationen, die ihnen helfen, Bedrohungen zu entgehen. Heute gibt es immer mehr arzneimittelresistente Parasiten und insektizidresistente Moskitos. Weltweit werden Anstrengungen unternommen, um die nächste Ära der Malariaprävention einzuleiten: die Entwicklung von Malaria-Impfstoffen, die das Potenzial haben, unzählige Leben zu retten, und die letztendlich dazu beitragen könnten, diese historische Plage auszurotten.
Der Lebenszyklus von Plasmodium
Malaria unterscheidet sich von allen anderen Infektionskrankheiten, für die wir bereits einen erfolgreichen Impfstoff entwickelt haben. Der bemerkenswerteste dieser Unterschiede ist, dass Malaria durch einen Parasiten übertragen wird, der mehrere Lebensstadien durchläuft, von denen jedes eine einzigartige Herausforderung für die Impfstoffentwickler darstellt. Die drei Stadien des Plasmodium-Lebenszyklus lassen sich in zwei verschiedene Kategorien unterteilen: In den ersten beiden Stadien pflanzt sich der Parasit im Körper des Wirts ungeschlechtlich fort, im dritten Stadium erfolgt die sexuelle Vermehrung im Darm des Mückenvektors. Da sich der Parasit sowohl ungeschlechtlich als auch geschlechtlich vermehren kann, hat er viele Vorteile gegenüber den Viren und Bakterien, gegen die wir derzeit impfen.
Die drei Stadien des Plasmodium-Lebenszyklus sind (1) das prä-erythrozytäre Stadium, besser bekannt als Leberstadium, oder das Stadium, bevor der Parasit die roten Blutkörperchen des Menschen infiziert, (2) das erythrozytäre Stadium, oder das Blutstadium, wenn der Parasit die roten Blutkörperchen infiziert, und (3) das sexuelle Stadium, das Stadium, in dem der Parasit von einer Mücke aufgenommen wurde und sich im Darm der Mücke sexuell fortpflanzt.
Es ist wichtig, sich daran zu erinnern, dass jedes Lebensstadium in einem anderen Teil des infizierten Menschen oder Vektors stattfindet. Wenn eine mit Plasmodium infizierte Stechmücke einen menschlichen Wirt sticht, wandert der Parasit zunächst direkt in die Leber. Sobald der Parasit in der Leber herangereift ist, gelangt er in die Blutbahn und dringt in die Blutzellen ein. Wenn er schließlich bereit ist, den nächsten Wirt zu infizieren, wird er von einer anderen weiblichen Anopheles-Mücke aufgesaugt und pflanzt sich im Darm der Mücke sexuell fort.
Bevor wir im Detail darauf eingehen, wie ein Impfstoff Malaria verhindern könnte, ist es hilfreich, sich die Stadien des Lebenszyklus des Parasiten anzusehen. Die erste Form ist als Sporozoit (ausgesprochen Spore-o-zo-ite) bekannt. Wenn eine Mücke, die den Malariaparasiten in sich trägt, einen Menschen sticht, gelangt der Parasit als Sporozoit in den Körper des Menschen. Sobald der Sporozoit die Leber erreicht, infiziert er schnell die Leberzellen und durchläuft mehrere Runden der ungeschlechtlichen Vermehrung, um Merozoiten (ausgesprochen mer-o-zo-ites) zu produzieren. Alle diese Entwicklungen bilden das prä-erythrozytäre Stadium des Lebenszyklus des Parasiten. Ein Sporozoit kann sich ungeschlechtlich vermehren und bis zu 40.000 Merozoiten bilden, eine Zahl, die groß genug ist, um die Fähigkeit des Immunsystems, den Parasiten zu bekämpfen, ernsthaft in Frage zu stellen.
Das erythrozytäre Stadium ist das nächste Stadium, das eintritt, sobald die Merozoiten die Leberzellen verlassen und in den Blutkreislauf gelangen. Hier infiziert ein Merozoit ein rotes Blutkörperchen und beginnt, sich ungeschlechtlich zu vermehren und Hunderte von neuen Merozoiten freizusetzen. Dies ist der Zeitpunkt, an dem bei einer Person Symptome wie periodisches Fieber im Zusammenhang mit Malaria auftreten. Die Symptome sind das Ergebnis des Aufplatzens der roten Blutkörperchen, weshalb die Symptome oft periodisch auftreten – wenn sich der Parasit im Inneren der roten Blutkörperchen vermehrt, sinkt das Fieber und der Patient scheint sich zu bessern, aber es beginnt erneut, wenn die Merozoiten freigesetzt werden.
Im dritten Stadium, dem Sexualstadium, hören einige mit Merozoiten infizierte Blutzellen auf, sich ungeschlechtlich zu vermehren und reifen stattdessen zu sexuellen Formen der Parasiten heran – den so genannten männlichen und weiblichen Gametozyten (ausgesprochen gam-eat-o-cytes). Unter dem Mikroskop sind die Gametozyten von P. falciparum an ihrer einzigartigen Bananenform zu erkennen. Wenn eine Anopheles-Mücke einen Menschen sticht, der an Malaria erkrankt ist, nimmt sie die Gametozyten mit dem Blut auf. Diese Gametozyten sind dann in der Lage, sich im Darm der Mücke sexuell weiter zu vermehren, indem sie sich zu reifen Geschlechtszellen oder Gameten entwickeln und schließlich auf ihrem Weg durch die Darmwand der Mücke zu einer Oozyste verschmelzen. Die Oozyste wächst, teilt sich, platzt schließlich und produziert Tausende haploider Sporozoiten, die zu den Speicheldrüsen der Mücke wandern und bei der nächsten Blutmahlzeit in das nächste Individuum injiziert werden. (Wenn Sie sich erinnern, ist der Sporozoit die Form des Parasiten, die die Leber infiziert). So schließt sich der Lebenszyklus des Parasiten, und die Malaria kann sich weiter ausbreiten und Menschen auf der ganzen Welt infizieren.
Ein Malaria-Impfstoff: Ein immunologischer Ansatz gegen den Parasiten
Der komplizierte Lebenszyklus von Plasmodium stellt eine Herausforderung für die Entwicklung eines Malaria-Impfstoffs dar. Die Forscher müssen entscheiden, auf welches Lebensstadium des Parasiten sie abzielen, oder ob der Impfstoff Elemente kombinieren muss, die auf mehr als ein Lebensstadium abzielen. Jüngste Erkenntnisse lassen uns jedoch optimistisch sein, was die Möglichkeit eines wirksamen Malaria-Impfstoffs angeht.
Malaria unterscheidet sich ein wenig von vielen Krankheiten, gegen die wir derzeit impfen, da sie keine so genannte sterile Immunität verleiht. Das heißt, wenn man an Malaria erkrankt und sich erholt, kann man sich immer wieder neu anstecken. Die Tatsache, dass Ihr Immunsystem in der Vergangenheit auf Malaria reagiert hat, verhindert eine künftige Infektion nicht. Das ist etwas ganz anderes als bei einer Krankheit wie Masern: Die meisten Menschen, die an Masern erkranken, sind lebenslang immun gegen eine erneute Infektion mit Masern. Bei Malaria gibt es einige Anzeichen für eine gewisse natürlich erworbene Immunität – jemand, der in der Vergangenheit an Malaria erkrankt ist, kann sie immer noch erneut bekommen, aber wahrscheinlich in einem weniger schweren Fall. In vielen afrikanischen Ländern, in denen Malaria weit verbreitet ist, treten bei den meisten Menschen, die sich erneut mit Malaria infizieren, aufgrund dieser erworbenen Teilimmunität nur leichte Symptome auf. Dies ist auch der Grund, warum Malaria für Kinder unter fünf Jahren so tödlich ist. Diese Kinder haben noch keinen Grad an Immunität gegen den Parasiten erworben, und es ist viel wahrscheinlicher, dass sie einen schweren Fall erleben, der zu tödlichen Komplikationen führen kann. Dies ist auch der Grund, warum Ausländer, die noch nie mit Malaria in Berührung gekommen sind, sehr vorsichtig sein müssen – sie können bei ihrer ersten Infektion einen sehr schweren Fall bekommen. Schließlich hält die natürlich erworbene Teilimmunität nicht lange an. Wenn jemand sein ganzes Leben in Afrika gelebt hat und auch nur für ein Jahr das Land verlässt, verliert er diese Teilimmunität und ist wieder genauso anfällig für Malaria wie jemand, der nie infiziert war. Ein Ansatz für die Entwicklung eines Malaria-Impfstoffs wäre also, den Mechanismus der Teilimmunität zu verstehen und einen Impfstoff auf der Grundlage dieses Prinzips zu entwickeln.
Ein anderer Weg, der den Malaria-Impfstoff-Forschern eine Orientierung gegeben hat, ist das Konzept der Immunisierung mit einem lebenden abgeschwächten (geschwächten) ganzen Parasiten in seiner Sporozoitenform. Unterstützt wurde diese Idee durch eine Studie aus dem Jahr 1967, in der Nussenzweig et al. Mäuse mit strahlengeschwächten Sporozoiten von Plasmodium berghei (einer nicht-menschlichen Form der Malaria) immunisierten und feststellten, dass die Mäuse bei einer späteren Herausforderung mit infektiösen Sporozoiten geschützt waren.
Übertragen auf den Menschen zeigten Hoffman et al. 2002, dass sie mit Hilfe von Gammastrahlung die Sporozoiten in infizierten Anopheles-Mücken abschwächen und damit den Menschen fast vollständig schützen konnten. Menschliche Probanden wurden den Stichen infizierter Mücken ausgesetzt, die die bestrahlten Sporozoiten in die Probanden injizierten. Die Sporozoiten konnten in die Leberzellen wandern, aber nicht weiter reifen. Diese geschwächten Sporozoiten waren immer noch in der Lage, eine Immunreaktion im menschlichen Wirt auszulösen, aber da sie sich nicht weiter als bis zur Leber entwickeln konnten, wurde der Wirt nicht krank. Wenn eine infizierte Mücke das nächste Mal eine Blutmahlzeit von der geimpften Person zu sich nahm und diese mit Plasmodium-Sporozoiten infizierte, erkannte das Immunsystem die Bedrohung und eliminierte den Parasiten, bevor er eine Krankheit auslöste.
Dieser Bestrahlungsansatz hatte zwei große Schwächen: Er war nicht kosteneffizient und in großem Maßstab nicht praktikabel. Dennoch diente er als Grundsatzbeweis, der den Wissenschaftlern Hoffnung für die Zukunft gab und dazu beitrug, zahlreiche Forschungen auf diesem Gebiet anzuregen.
Aktuelle Forschung
Wissenschaftler haben die Erkenntnisse aus der Studie von 2002 genutzt, um zahlreiche potenzielle Malaria-Impfstoffe zu entwickeln. Anstatt einen abgeschwächten Lebendimpfstoff zu verwenden, setzen die meisten Wissenschaftler heute Technologien ein, um spezifische Antigene zu isolieren und in einem Impfstoff zu verabreichen. Und da der Parasit drei verschiedene Lebensstadien hat, werden drei verschiedene Impfstoffansätze untersucht.
Vor-erythrozytäre Impfstoffe zielen auf die infektiöse Phase ab und sollen entweder verhindern, dass die Sporozoiten in die Leberzellen gelangen, oder infizierte Leberzellen zerstören. Die größte Herausforderung für einen prä-erythrozytären Impfstoff ist der Zeitrahmen: Die Sporozoiten erreichen die Leber weniger als eine Stunde nach der Injektion durch die Stechmücke. Daher hat das Immunsystem nur eine begrenzte Zeit, um den Parasiten zu eliminieren. Obwohl sich die meisten der potenziellen prä-erythrozytären Impfstoffe noch in Phase I oder Phase II befinden, befindet sich ein Impfstoff derzeit in Phase III und ist vielversprechend: der RTS,S-Impfstoff. (Man beachte, dass in Phase-I-Studien die Sicherheit geprüft wird, in Phase-II-Tests die Dosierung und in Phase-III-Tests die Gesamtwirksamkeit. )
Um den RTS,S-Impfstoff zu entwickeln, identifizierten die Entwickler das Protein, das in der Studie mit bestrahlten Sporozoiten aus dem Jahr 2002 am meisten für den Schutz verantwortlich war. Dieses Antigen ist als Circumsporozoiten-Protein oder CS-Protein bekannt. Obwohl dieses Antigen schützend wirkt, ist es für sich genommen nicht sehr immunogen, d. h., es ist nicht geeignet, eine Immunreaktion auszulösen. Daher fusionierten die Wissenschaftler das Hepatitis-B-Oberflächenantigen (das Antigen, das im Hepatitis-B-Impfstoff für den Schutz sorgt) mit einem Antigen aus dem CS-Protein. Um das Immunsystem noch weiter zu stimulieren, setzten die Wissenschaftler eine als Adjuvans bezeichnete Verbindung ein, die die Reaktion des Immunsystems auf das Antigen verstärkt. Ziel ist es, eine hohe Anzahl von Antikörpern zu erzeugen, die sowohl das Eindringen der Sporozoiten in die Leberzellen verhindern als auch bestimmte infizierte Zellen zur Zerstörung markieren.
Der RTS,S-Impfstoff wurde in Phase-III-Studien in 11 verschiedenen afrikanischen Ländern getestet. Diese Versuche waren teilweise erfolgreich. Die ersten Ergebnisse, die im Oktober 2011 veröffentlicht wurden, zeigten, dass die Impfung mit RTS,S bei Kindern im Alter von 5 bis 17 Monaten das Risiko einer klinischen Malaria und einer schweren Malaria um 56 % bzw. 47 % reduzierte. Die im November 2012 veröffentlichten Ergebnisse zeigten jedoch, dass der Impfstoff bei Säuglingen im Alter von 6-12 Wochen bei der ersten Impfung weniger wirksam war. In dieser Gruppe führte die Impfung mit RTS,S zu einem Drittel weniger Episoden klinischer und schwerer Malaria. Die endgültigen Ergebnisse der Studie, bei der Kleinkinder etwa drei Jahre lang beobachtet wurden, zeigten eine Verringerung der klinischen Malariafälle um 26 % bei den jüngsten Kindern und um 36 % bei Kindern bis zu einem Alter von 17 Monaten bei der ersten Impfung. Im Juli 2015 empfahl die Europäische Arzneimittel-Agentur, den Impfstoff für die Verwendung bei Kleinkindern in Afrika zuzulassen; die Weltgesundheitsorganisation prüft die Empfehlung für den Impfstoff. In der Zwischenzeit hat eine beratende Gruppe der WHO empfohlen, den Impfstoff in 3 bis 5 afrikanischen Ländern südlich der Sahara als Pilotprojekt einzusetzen. Der Hauptentwickler von RTS,S, die Malaria Vaccine Initiative, eine gemeinnützige Organisation mit Sitz in Seattle, Washington, hofft, bis zum Jahr 2025 einen noch besseren Impfstoff mit einer Wirksamkeit von 80 % entwickeln zu können.
Einige andere prä-erythrozytäre Impfstoffe befinden sich in der Erprobung, aber keiner von ihnen war so vielversprechend oder erfolgreich wie RTS,S. Die Wissenschaftler arbeiten daran, die Wirksamkeit des RTS,S-Impfstoffs zu verbessern, damit er zu mehr als 50 % wirksam wird, indem sie die Prime-Boost-Technologie, Adjuvantien und eine Optimierung der Antigene einsetzen.
Erythrozytäre Impfstoffe oder Impfstoffe gegen das Blutstadium zielen darauf ab, die schnelle Invasion und ungeschlechtliche Vermehrung des Parasiten in den roten Blutkörperchen zu stoppen. Es sei daran erinnert, dass das Blutstadium der Zeitpunkt ist, an dem die Symptome auftreten, und dass es für den Patienten aufgrund des Zerplatzens der roten Blutkörperchen auch am schädlichsten ist. Aufgrund der enormen Anzahl von Merozoiten, die in diesem Stadium produziert werden – 40.000 Merozoiten werden pro infizierter Leberzelle freigesetzt – kann ein Impfstoff gegen das Blutstadium nur darauf abzielen, die Anzahl der Merozoiten, die die roten Blutkörperchen infizieren, zu reduzieren, anstatt ihre Vermehrung vollständig zu blockieren. Derzeit gibt es keine Impfstoffe gegen das Blutstadium, die so erfolgreich sind wie der RTS,S-Impfstoff, und die meisten befinden sich noch in Phase I oder II der Erprobung.
Eine andere Art von Impfstoff schließlich zielt auf das Stadium der sexuellen Vermehrung ab, das im Darm der Mücke stattfindet. Dieser Ansatz wird als Transmissionsblocker-Impfstoff (TBV) bezeichnet, weil er darauf abzielt, den Überträger, die Anopheles-Mücke, zu töten, um die weitere Verbreitung des Parasiten zu verhindern. Es handelt sich um einen indirekten Ansatz für einen Impfstoff, da er nicht direkt eine Person schützt, die sich mit dem Parasiten infiziert, sondern die weitere Ausbreitung verhindert.
Ein TBV-Impfstoffkandidat ist Pfs25-EPA, der vom US National Institute of Allergy and Infectious Diseases Laboratory of Malaria Immunology and Virology und dem Johns Hopkins University Center for Vaccine Research entwickelt wird. Die Idee hinter diesem Impfstoff ist, dass, wenn der Körper Antikörper gegen das Pfs25-Antigen entwickeln kann, eine Mücke, die eine Blutmahlzeit zu sich nimmt, einige dieser Antikörper in ihren Magen aufnimmt. Dort treffen die Antikörper auf das Antigen und können die Entwicklung des Parasiten stören und ihn abtöten.
Viele Wissenschaftler sind der Meinung, dass der nächste Schritt darin besteht, mehrere Ansätze zu kombinieren, um einen Malaria-Impfstoff zu entwickeln. Diese einzelnen Impfstoffe müssen jedoch erst ihre Wirksamkeit unter Beweis stellen, bevor Wissenschaftler einen Impfstoff entwickeln können, der die verschiedenen Ansätze kombiniert. Darüber hinaus besteht die größte Herausforderung für die Wissenschaftler in der Zukunft darin, dass es keine bekannten Korrelate für die Immunität gibt, was bedeutet, dass es keine andere Methode als kostspielige klinische Versuche am Menschen gibt, um die Wirksamkeit eines Impfstoffs nachzuweisen. Obwohl große Fortschritte erzielt wurden, wird die Entwicklung von Malaria-Impfstoffen also weiterhin ein kostspieliges und mehrdimensionales Unterfangen sein.