Maligne atrophische Papulose (Köhlmeier-Degos-Krankheit) – Eine Übersicht

Die maligne atrophische Papulose (Köhlmeier-Degos-Krankheit; MAP) wurde 1941 von Köhlmeier beschrieben und ein Jahr später von Degos et al. als eigenständige Erkrankung dokumentiert. Obwohl die MAP seit fast 70 Jahren bekannt ist, ist ihr Pathomechanismus nach wie vor unklar. Infolgedessen hat sich keine Behandlung als ausreichend erwiesen, um die Krankheit in den Griff zu bekommen.

Es handelt sich um eine seltene Krankheit; bis heute sind weniger als 200 Fälle in der Literatur beschrieben worden. Die erste Manifestation der MAP tritt in der Regel zwischen dem 20. und 50. Lebensjahr auf, wobei auch einzelne Fälle mit MAP bei Neugeborenen und Kindern beschrieben worden sind. Eine genetische Prädisposition mit einer autosomal dominanten Veranlagung wurde vermutet, da über häufiger betroffene Verwandte ersten Grades berichtet wurde.

Der folgende Artikel gibt einen Überblick über MAP sowie eine Zusammenfassung der vorgeschlagenen Theorien zur Krankheitsentwicklung. Die genaue Kenntnis der MAP-Forschungsgeschichte kann zu neuen unerforschten Wegen und schließlich zur Entdeckung der Pathogenese dieser potenziell tödlichen Krankheit führen.

Klinische Manifestationen

Die Diagnose von MAP basiert in der Mehrzahl der Fälle auf den pathognomonischen Hautläsionen. Es handelt sich um etwa 0,5-1 cm große Papeln mit einem atrophischen, porzellanweißen Zentrum und einem erythematösen, teleangiektatischen Rand, die meist am Rumpf und an den oberen Extremitäten auftreten (Abbildungen 1,2). Die Läsionen erscheinen zunächst als kleine erythematöse Papeln. Nach einigen Tagen sinkt das Zentrum und sie beginnen, die charakteristische Morphologie zu zeigen. Handflächen, Fußsohlen, Kopfhaut und Gesicht sind selten betroffen. Andererseits wurde auch über eine Beteiligung der inneren Organe mit multiplen begrenzten Infarkten des Darms und/oder des zentralen Nervensystems (ZNS) sowie anderer Organe wie der Lunge (mit Pleuritis und/oder Perikarditis) und der Augen berichtet.

Prognose

Aufgrund der deutlich unterschiedlichen Prognose zwischen der scheinbar idiopathischen kutanen Erkrankung und der MAP mit systemischer Beteiligung wird die erste Variante – im Gegensatz zur letzteren „bösartigen“ – von einigen Autoren als „benigne atrophische Papulose“ bezeichnet. Es ist jedoch noch unklar, ob diese beiden Formen eindeutig voneinander unterschieden werden können, da sich eine systemische Beteiligung erst Jahre nach dem Auftreten der Hautläsionen entwickeln kann.

Die so genannte „benigne“ Form der Erkrankung ist durch die typischen Hautläsionen gekennzeichnet, die über Jahre oder lebenslang persistieren, ohne dass die inneren Organe betroffen sind. In mehreren Fällen wurden Anzeichen für eine Vererbung festgestellt, insbesondere zwischen Verwandten ersten Grades. Die bösartige Variante ist durch eine gleichzeitige oder spätere Beteiligung der Haut und der inneren Organe gekennzeichnet. Auf die systemischen Manifestationen können in vielen Fällen schwerwiegende Komplikationen folgen, nämlich Darmperforation und Peritonitis sowie Thrombose der Hirnarterien oder massive Hirnblutungen, Meningitis, Enzephalitis, Radikulopathie, Myelitis, die bei ca. 50 % der Patienten innerhalb von 2 bis 3 Jahren zum tödlichen Verlauf führen. Auf eine Lungenbeteiligung kann eine Pleuritis und/oder Perikarditis folgen. Die Prognose kann auch durch das Ausmaß dieser ischämischen Komplikationen beeinflusst werden, die für die Mortalität ausschlaggebend sind. Eine Augenbeteiligung mit Befall der Augenlider, der Bindehaut, der Netzhaut, der Sklera und des Plexus choroideus sowie die Entwicklung von Diplopie und Ophthalmoplegie als sekundäre Begleiterscheinungen der neurologischen Beteiligung sind ebenfalls beschrieben worden. Die Tatsache, dass sich eine systemische Beteiligung plötzlich, Jahre nach dem Auftreten von Hautläsionen, entwickeln kann, macht eine regelmäßige medizinische Nachsorge der Patienten notwendig.

Diagnose

Die Diagnose von MAP ist eine klinische und kann durch den histologischen Befund unterstützt werden. Die klassische Histologie zeigt eine keilförmige Bindegewebsnekrose, bedingt durch einen thrombotischen Verschluss der kleinen Arterien tief in der Lederhaut. Diese charakteristischen Merkmale lassen sich jedoch nicht in allen Fällen nachweisen. Harvell et al. untersuchten in einem Fallbericht die Histologie der Läsionen in Abhängigkeit von der Dauer ihres Bestehens. Frühe Läsionen wiesen eine oberflächliche und tiefe perivaskuläre lymphozytäre Infiltration mit ausgeprägten Muzinablagerungen auf, die dem Lupus erythematodes ähnelten. Die voll entwickelten Läsionen wiesen deutlichere Veränderungen an der dermoepidermalen Grenze auf, mit einer Atrophie der Epidermis und einem Bereich der Sklerose in der papillären Dermis. Diese Merkmale könnten mit einer Minimalvariante des Lichen sclerosus et atrophicans vereinbar sein. Die späten Läsionen zeigten eine keilförmige Nekrose, spärliche Lymphozyten und deutlich weniger Muzinablagerungen im Vergleich zu den frühen und voll entwickelten Läsionen (Abbildung 3).

Es wurden keine spezifischen Veränderungen von Laborparametern – wenn überhaupt – berichtet, und es gibt keine Marker, die die Diagnose verifizieren könnten. Es wurde jedoch beschrieben, dass ein relativ großer Prozentsatz der Patienten Defekte der Blutgerinnung aufweist.

Etiologie und Pathogenese

Die Ätiologie der MAP bleibt ungeklärt. Es gibt eine ganze Reihe von Hypothesen, aber keine davon konnte bisher bewiesen werden. Die drei plausibelsten Hypothesen zur Pathophysiologie der Krankheit sind Vaskulitis, Koagulopathie und primäre Dysfunktion der Endothelzellen. Obwohl die vorgenannten ätiologischen Vorschläge heterogen sind, schließen sie sich nicht unbedingt gegenseitig aus. Das gleichzeitige Vorhandensein verschiedener Faktoren, die die entsprechenden Bedingungen für die Entwicklung einer Thrombose schaffen, sollte in Betracht gezogen werden.

Maligne atrophische Papulose als Vaskulitis

Soter et al. haben vorgeschlagen, dass eine Entzündung der Gefäße als auslösender Faktor für die Entwicklung von MAP fungieren könnte. Diese Entzündung wurde als Anfangsstadium der Krankheit bewertet, da in den histologischen Proben von Patienten mit MAP nicht immer Entzündungszellen nachgewiesen werden konnten. Su et al. beschrieben eine „Lymphozyten-assoziierte nekrotische Vaskulitis“ als das auffälligste Merkmal der Hautläsionen. Darüber hinaus beobachteten sie eine Analogie zwischen dem disseminierten vaskulitischen Prozess der Krankheit und den Hautläsionen einiger Patienten mit Lupus erythematodes, die ähnlich zu sein schienen. Derzeit berichten Magro et al. über auffällige C5b-9-Ablagerungen in der Haut, im Magen-Darm-Trakt und in den Hirngefäßen von vier Patienten mit MAP, die an der Krankheit gestorben sind. Alle Fälle wiesen eine hohe Expression von Interferon-α (basierend auf der Gewebeexpression von MXA, einem Interferon-induzierbaren Protein vom Typ I), endotheliale tubuloretikuläre Einschlüsse und eine Interferon-Gensignatur in mononukleären Zellen des peripheren Blutes auf. Die MXA-Expression verlief parallel zum Muster der C5b-9-Ablagerung.

Degos-Krankheit als Koagulopathie

Ein Thrombus tief in der Dermis (Stratum reticulare) ist das primäre Ereignis bei MAP. Die Verringerung des Blutflusses und die daraus resultierende Schädigung der Endothelzellen führen zur Ablagerung von Muzin und zur Aggregation von mononukleären Zellen. Mehrere Autoren haben bei ausgewählten Patienten eine fibrinolytische Dysfunktion beobachtet. Stahl et al. und Drucker haben einzelne Patienten beschrieben, die in vivo eine erhöhte Thrombozytenaggregation aufwiesen. Beide Patienten sprachen sehr gut auf die Behandlung mit Thrombozytenaggregationshemmern, nämlich Aspirin und Dipyridamol, an. Black et al. beobachteten einen vollständigen Verlust der Fibrinolyse um die kleinen Blutgefäße herum, im Zentrum alter und neuer Papeln in Hautläsionen von Patienten mit MAP. Vazquez-Doval et al. und Olmos et al. beschrieben einen Anstieg der Aktivität von Plasminogen-Aktivator-Inhibitor-1, während Paramo et al. feststellten, dass der Serumspiegel von Plasminogen bei einem Patienten mit MAP verringert war. Alternativ behandelten Englert et al., Mauad et al. und Farell et al. einzelne Patienten mit positivem Lupus-Antikoagulans. Darüber hinaus haben Yoshikawa et al. einen anhaltenden Anstieg des Thrombin-Antithrombin-III-Komplexes und des Plasmin-α-2-Plasmininhibitor-Komplexes beschrieben. All diese Beobachtungen könnten eine Erklärung für die Pathogenese von MAP liefern. Aktuell beobachteten Meephansan et al. in Gewebeproben von zwei MAP-Patienten eine starke Färbung der infiltrierenden Entzündungszellen in den perivaskulären, intravaskulären und perineuralen Bereichen mit Stromazell-abgeleitetem Faktor (SDF)-1/CXCL12, der von Stroma- und Endothelzellen des Knochenmarks sezerniert wird, Megakaryozytenvorläufer aktiviert und die Thrombozytenaktivierung stimuliert.

MAP als primäre oder sekundäre Dysfunktion der Endothelzellen

Tribble et al. vermuteten, dass eine abnorme Schwellung und Proliferation des Gefäßendothels Thrombosen in Haut, Darm und Zentralnervensystem auslösen könnte. Howard und Nishida beobachteten mit Hilfe der Elektronenmikroskopie tubulo-retikuläre Aggregate in den Endothelzellen. Daher könnte eine virale oder bakterielle Infektion die Ursache für die Endothelveränderungen sein. Andere Autoren zeigten in der Elektronenmikroskopie von Hautproben von Patienten mit MAP intrazytoplasmatische Paramyxovirus-ähnliche Einschlüsse. Ein Nachweis von Paramyxovirus-DNA in Hautbiopsien von Patienten mittels Polymerase-Kettenreaktion wurde jedoch nicht erbracht.

Management

Es gibt keine einheitlich wirksame Therapie für MAP. Bemühungen mit fibrinolytischen und immunsuppressiven Therapieschemata wie Cyclosporin A, Azathioprin, Cyclophosphamid und Kortikosteroiden sind meist erfolglos geblieben. Darüber hinaus wurde von Fällen berichtet, in denen sich die MAP während der Immunsuppression verschlechterte. Eine explorative Behandlung mit Eculizumab konnte die Entwicklung oder das Fortschreiten der systemischen Manifestationen nicht verhindern (persönliche Mitteilungen), trotz der berichteten anfänglichen Wirksamkeit bei Haut- und Darmläsionen. Andere therapeutische Bemühungen mit gerinnungshemmenden und durchblutungsfördernden Mitteln wie Acetylsalicylsäure (Aspirin), Pentoxifyllin, Dipyridamol, Ticlodipin und Heparin haben in Einzelfällen eine teilweise Rückbildung der Hautläsionen bewirkt. Daher können diese Mittel als erster therapeutischer Ansatz bei einem neu diagnostizierten Patienten mit MAP eingesetzt werden. Subkutanes Treprostinil wurde derzeit erfolgreich in einem Fall mit Eculizumab-resistenter MAP mit intestinalen und ZNS-Manifestationen getestet (Dr. Lee S. Shapiro, Albany, NY, persönliche Mitteilung).

Da sich jeder diagnostizierte MAP-Fall potenziell zur systemischen, lebensbedrohlichen Variante entwickeln kann, ist eine jährliche Nachuntersuchung obligatorisch. Diese sollte eine klinische Inspektion der Haut in Kombination mit zusätzlichen Untersuchungen wie Magnetresonanztomographie des Gehirns, Gastroskopie und Koloskopie sowie Röntgenaufnahmen des Brustkorbs und abdominale Ultraschalluntersuchungen umfassen, um die Langzeitprognose zu beurteilen.